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Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, la chaîne de podcast de la Société Française de Rheumatologie. Notre sujet aujourd'hui concerne l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Pour en parler, nous avons le plaisir d'accueillir Professeur Christian Roux, Rheumatologue au CHU de Nice. Professeur Roux, bonjour. Bonjour. Alors une première question, Professeur Roux, quel est le principe de l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose ? Alors, ce principe est relativement simple, il est basé sur le fait qu'on a la connaissance que chez les patients arthrosiques, il existe une augmentation de l'angiogénèse dans le tissu synovial. Que cette augmentation de l'angiogénèse va s'accompagner d'une synovite chronique, mais aussi qu'il va y avoir une dégradation de la fonction chondrocytaire et de la domostosie du cartilage. Tout cela va contribuer à l'hypoxie articulaire et au développement de la pathologie arthrosique. On sait aussi que dans le tissu arthrosique, notamment au niveau du cartilage, on va avoir le développement d'une néovascularisation qui va se faire. C'est une connaissance qui est déjà ancienne. Partant de ce principe, une équipe japonaise, qui est l'équipe d'Okuno, qui était très expérimentée dans l'utilisation des embolisations au niveau cérébral pour emboliser les anévrismes, a eu l'idée d'utiliser cette technique et de la transposer au niveau du genou en allant emboliser les artères géniculées et ainsi, de cette façon, avoir une action sur cette neurovascularisation. Ils ont ainsi montré qu'ils avaient de beaux résultats, notamment pour diminuer la douleur et améliorer la fonction chez les patients qui avaient bénéficié de cette technique. Dans les études réalisées, quelles sont les données d'efficacité et de tolérance qui sont à notre disposition ? La problématique avec cette technique, c'est qu'elle est récente et on a à notre disposition uniquement des études ouvertes, ce qui rend difficile l'évaluation de l'efficacité car on aime bien pour évaluer l'efficacité avoir des études randomisées avec des comparateurs. Par contre, ce qui est intéressant, c'est qu'on a une belle méta-analyse qui a été publiée, c'est la méta-analyse de Torquian et de son équipe qui a compulsé toutes les études qui ont été réalisées, qui sont toutes des études ouvertes certes, mais quand même qui montrent une efficacité notable que ce soit sur la douleur et sur la fonction. Donc cette technique pourrait être une opportunité chez les patients arthrosiques pour lesquels on a des contre-indications notamment pour la mise en place de prothèses. Alors finalement, quelles sont les études à faire ou que l'on pourrait envisager ? Les études à faire, c'est surtout des études de bonne qualité méthodologique et notamment, comme je le disais tout à l'heure, des études randomisées. Il va être intéressant justement de montrer maintenant que nous avons la base sur la tolérance de cette technique et sa potentielle efficacité, il va falloir monter des études randomisées, en double aveugle, ce qui va tout de même être difficile avec cette technique-là, mais qui n'est pas impossible avec les nouvelles techniques qui sont à notre disposition, et surtout avec un comparatif. Et certaines équipes y ont déjà réfléchi et proposent déjà de faire un bras avec l'injection de la microparticule et un bras avec un cathéterisme sans injection de la microparticule. Une question qui pourrait se poser, professeur Roux, cette technique, est-ce qu'elle a été utilisée dans d'autres articulations ? Effectivement, cette technique a déjà été utilisée dans d'autres articulations et surtout dans d'autres indications. Que ce soit l'équipe d'Ocuno ou d'autres équipes, notamment d'équipes espagnoles qui sont très avancées sur cette technique, ils l'ont employée dans d'autres localisations arthrosiques, mais aussi dans d'autres indications telles que la capsulite rétractile. Et avec des résultats, qui sont très intéressants mais avec le même bémol méthodologique c'est que malheureusement dans ces différentes études il n'y a pas de groupe comparateur à ce jour mais on peut être certain que vu le dynamisme de certaines équipes vis-à-vis de cette technique on aura bientôt à notre disposition des études randomisées. Et pour finir, Professeur Roux, auriez-vous un dernier conseil à transmettre aux rhumatologues qui nous écoutent ? Le conseil que je me permettrais de donner, c'est qu'il s'agit d'une technique qui est vraiment enthousiasmante. Mais à l'heure actuelle, on a quand même un niveau de preuve qui reste très limité. Car comme je l'ai dit tout au long de cette interview, nous n'avons pas vraiment d'études avec comparateur. Donc, certes, ça peut être intéressant, mais je pense qu'il faut se donner un peu de temps avant de la proposer à nos patients. Pour le moment, ça doit rester quelque chose d'expérimental. Et d'ailleurs, quand on parle d'expérimental, nous avons un projet qui vient d'être accepté par la Société française de Rheumatologie qui va en être le promoteur qui va consister à tester cette technique chez les patients présentant des prothèses douloureuses et lorsque l'on sait que c'est quasiment 20% des patients qui bénéficient de la mise en place d'une prothèse de genoux qui garde une douleur, on voit que c'est une technique, si on arrive à confirmer son efficacité, qui sera quand même très intéressante pour nos patients. Un grand merci Professeur Roux pour votre éclairage sur l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Quant à nous, chers auditeurs, n'hésitez pas à vous abonner gratuitement à la chaîne La Minute Rheumato, disponible sur toutes les grandes plateformes de podcast. Nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro pour aborder une nouvelle thématique. A très bientôt !
Cet épisode de l'Incubateur vous est présenté par Kiesi. Fournisseur de solutions innovantes en néonatologie depuis plus de 35 ans, Kiesi sé en collaboration avec le Dr Daphna Yassova-Barbeau. Ce podcast vous est présenté par trois médecins. Nous sommes Flora Yazigi, Gabriel Altit et Benjamin Koucher. Bienvenue. Bonjour tout le monde, bienvenue dans l'incubateur Néonat, on est de retour avec un nouvel entretien. Gabriel, comment ça va ce matin ? Ça va super bien et toi ? Ça va super, ça a l'air d'aller mieux que toi, tu as dit que tu avais eu un gros week-end de garde, mais on est tous très contents d'avoir cet entretien aujourd'hui. On a parlé de parler avec Pia Wintermark depuis un moment. Donc, moi, je suis assez content. Moi aussi, je pense que ça va être super intéressant. Je vais dire un petit peu, bon, le parcours de Dr. Wintermark est quand même assez impressionnant. Elle est pédiatre, neonatologiste, chercheure. Elle est chercheure en neurosciences. À vrai dire, Dr. Wintermark, elle a été formée à Lausanne, en Suisse. Puis à la suite de cela, elle a fait une formation au Children's Hospital de Boston, donc au Harvard Medical School. Puis elle a décidé de démarrer un laboratoire de recherche qui s'appelle le Neobrain Lab. J'invite tout le monde à aller voir le site du Neobrain Lab mais également le site du Neobrain Parents parce qu'elle a un intérêt pour justement l'implication des parents dans la recherche et dans la prise en charge des patients avec hypoxie ischémie. Donc elle a un laboratoire transséationnel où est-ce qu'elle a fait de la recherche qu'on dit fondamentale mais également de la recherche clinique et elle a présentement une pratique de néonatologiste à l'Hôpital de Montréal pour enfants et à l'Université McGill, justement avec une emphase sur la recherche en neurosciences pour les patients avec atteinte du cerveau dans le contexte hypoxie ischémique. Donc Pia, merci d'avoir accepté de te joindre à nous pour cette entrevue pour qu'on puisse connaître un peu plus sur ton parcours. Merci pour l'invitation. Pia, la première question que j'aime toujours poser, c'est de savoir un petit peu, quand tu es en Suisse, tu es étudiante en médecine, la néonate, ça vient à quel moment dans ta vie et d'où est-ce que la passion démarre en fait ? Je pense que c'est venu tard comparé à certaines autres personnes. Quand j'ai commencé médecine, je ne savais pas ce que je voulais faire. Après, je me suis inscrite à des stages d'entour. Là, en Suisse, on pouvait faire un mois d'entour. Et en fait, pédiatrie, ils mettaient deux mois et un mois est tombé en néonatologie. Et tout le monde m'a dit « Aïe, aïe, aïe, tu devrais changer d'endroit parce que la néonatologie, c'est ce qu'il y a de pire. » Et puis, finalement, j'ai été à ce stage parce que je n'ai pas pu changer. Et puis, en fait, c'est là que j'ai découvert la passion. C'était super parce que il y avait des bébés. En fait, on s'occupait de tous les organes. Et puis, très vite, il y a eu deux bébés qui avaient des problèmes du cerveau. Puis ça, j'ai trouvé intéressant. Et puis, après, j'ai hésité avec la neuropédiatrie. Donc, quand je suisvenue résidente en pédiatrique, là en Suisse, c'est des stages de six mois à chaque fois. Puis j'ai fait six mois de néonat et six mois de neuropédiatrie. Puis j'ai eu l'impression qu'en neuropédiatrie, c'était trop tard, que je ne pourrais pas changer les choses. Mais qu'en néonatologie, je pourrais changer les choses. Et puis, c'est comme ça que ça a commencé. C'est hyper intéressant de ce que tu dis maintenant, là, parce que moi, je trouve que s'il y a bien un aspect de la neuronéonate, moi, qui me déplait, c'est le fait de dire qu'on n'a pas vraiment de super interventions. Tu vois ce que je veux dire ? On parle en termes de pneumologie en néonatologie, on parle d'infection, on a plein de choses qu'on peut utiliser et vraiment changer le cours des choses. Et c'est intéressant que tu aies eu cette réalisation si tôt dans ta formation de dire « Ah, j'ai l'impression qu'il y a beaucoup de choses qu'on puisse faire pour le cerveau du nouveau-né. » Alors que même aujourd'hui, moi je regarde un petit peu au niveau des options qui sont disponibles et ça reste quand même, on trouve, assez limité. Donc, qu'est-ce que tu as vu qui t'a fait penser qu'il y avait un potentiel énorme en termes de thérapie pour les maladies neurologiques chez le nouveau-né ? C'est vrai que c'est pour l'instant limité, mais comme tu as dit, tous les autres organes, la néonatologie, les poumons, ils ont trouvé le surfactant, le cœur, ils ont trouvé des médicaments, les reins, ils ont aussi amélioré, puis le cerveau, c'est celui qui était derrière. Ça veut dire qu'il y a plein de choses à découvrir pour un chercheur, c'est ça qui est intéressant. Ça va sans doute à la fin prendre toute ma carrière pour peut-être changer quelque chose. Là, ça ne va jamais assez vite. Mais c'est ça l'idée, c'est que je trouvais ça très frustrant de devoir dire aux parents « Ah ben, je vois des brain injuries, des dommages au cerveau, dans tout le cerveau. Votre enfant va être handicapé. Il n'y a pas grand-chose de plus que je peux vous offrir. Et puis, si on arrivait à changer ça, je pense que je serais contente avec ce que j'ai fait. Une dernière question avant que je laisse Gabriel poser sa première question. Un aspect de la neurologie néonatale, c'est vraiment cet aspect de neurogénèse qui, chez l'adulte, on a vraiment ancré en nous à la fac de dire, un adulte qui a une insulte neurologique, un AVC, quelque chose comme ça, il y a vraiment cette perte de matériel neurologique qui fait qu'il n'y aura pas vraiment de récupération possible, il y a un peu de kinésithérapie qu'on puisse faire, des choses comme ça. Mais chez le nouveau-né, c'est vraiment différent et ça nous a pris du temps de réaliser qu'il y avait la possibilité de la plasticité du cerveau du nouveau-né. Est-ce que tu peux nous parler un petit peu de, parce qu'on va rentrer dans les détails, donc vraiment en quoi est-ce que les maladies neurologiques chez un nouveau-né sont vraiment différentes de ce qu'on voit chez les adultes en termes de leur potentiel de récupération ? C'est le cerveau d'un nouveau-né. Comme tu l'as dit, ce n'est pas comme le cerveau d'un adulte. Nous, on perd nos neurones. Eux, ils sont encore en formation. Quand ils naissent à terme, leur cerveau n'est pas complètement formé. Il y a une grosse période de formation encore pendant les deux premières années, mais qui continue aussi jusqu'à même 18 ans et à l'adolescence. C'est pour ça que chaque événement ou chaque chose qui se passe dans leur vie pendant cet âge peut avoir un impact sur leur développement du cerveau.
C'est super intéressant. Et à vrai dire, moi, Pia, je vais peut-être retourner un petit peu en arrière parce que je pense qu'on a beaucoup d'auditeurs qui, à vrai dire, comptent peut-être une carrière en néonatologie, mais également différents parcours en néonatologie parce qu'on sait que ça peut être très riche la néonatologie. Moi, je me demandais, au moment que tu as décidé d'aller en néonate, premièrement, qu'est-ce qui t'a poussé à aller vers, bon, je quitte ma patrie et je m'en vais et je traverse l'océan et je vais découvrir d'autres choses. Donc, je m'en vais à Boston ou je m'en vais faire de la recherche ou je vais développer peut-être une expertise dans une branche différente ou plus poussée de la néonate. Qu'est-ce qui t'a charmé là-dedans et c'était quoi ton parcours dans ce début de carrière et j'aimerais savoir un peu plus là-dessus, ça serait vraiment super. Je mets déjà la recherche en Suisse, mais en Suisse, comme c'est organisé, surtout quand on est résident ou fellow, ça se fait la nuit et les week-ends. Il n'y a pas de temps dédicacé à la recherche. J'ai eu de la chance quand j'étais en Suisse, que le prof de la Néonat, docteur Messinger, lui, il avait été traîné aux États-Unis et il était revenu en Suisse. Et je trouve qu'il était comme assez ouvert en Suisse comparé à certaines autres personnes. Et il avait dit un jour, il avait dit, ah, est-ce que quelqu'un a... J'ai fait ma thèse avec lui, ça c'est un projet de review des dossiers. Et puis après, il avait dit, est-ce que quelqu'un a une nouvelle idée de recherche ? J'ai dit, moi oui, j'aimerais mesurer la perfusion dans le cerveau des enfants. Puis les autres ont dit, non, elle n'est que résidente, ce n'est pas possible de faire ça. Puis lui a dit, en attendant,, en attendant, vous n'avez pas d'idées, donc essayons. Et puis, il m'avait laissé faire la recherche, il a enlevé tous les obstacles au long du chemin. Et puis, quand je suis devenue fellow, là, il allait bientôt prendre sa retraite, puis il m'a dit, Pia, je pense que tu serais mieux à partir aux États-Unis, tu aurais plus de chances de pouvoir faire ce que tu voudrais. Et à l'origine, moi, je n'avais jamais bien parlé anglais parce que je m'étais dit que je resterais toute ma vie en Suisse. Donc, j'ai écrit ma lettre à Boston, là où il y avait le livre de Joseph Volpe, parce que c'était le... Je trouvais ça, ce livre fantastique. Et puis, je pense qu'ils ont trouvé ma lettre un peu folle. Et puis, ils m'ont proposé un fellow là-bas parce que c'était le seul moyen en tant que Suisse de pouvoir continuer à faire de la néonate, mais aussi faire de la recherche. Donc, c'est comme ça que je suis partie aux États-Unis. Ça a été un peu le choc culturel en arrivant. Ils ne comprenaient rien à mon accent. Puis moi, je ne comprenais rien à ce qu'ils me disaient parce qu'il fallait tout que je traduise dans ma tête. Mais après, j'ai rencontré des gens fantastiques là-bas, des gens qui avaient aussi, qui ne venaient pas forcément des États-Unis purs et durs. Je me souviens de Pankaj et Tai, qui étaient d'origine indienne et vietnamienne, et qui m'ont dit, Pia, peu importe ton accent, ils s'habitueront à toi si tu travailles bien. Et c'était le cas. Et là-bas, j'ai pu faire ma recherche. Je n'avais jamais fait de la recherche basique, mais il y avait des choses que je n'arrivais pas à répondre avec la recherche clinique. Puis c'était un peu comme le rêve américain. Ils ont dit, comme tu as obtenu une grande, si tu veux utiliser tes sous, on peut t'apprendre à faire la recherche basique. Alors là, j'ai été faire la recherche basique. Puis après, au moment où le fellowship s'est terminé, il fallait choisir si je retournais en Suisse ou où est-ce que j'allais. Il fallait que je parte des États-Unis, en tout cas pendant deux ans. Et puis, là, le choix s'est posé entre la Suisse et le Canada. Et puis, finalement, j'ai atterri à Montréal parce que c'était un bon mix entre la Suisse et les États-Unis où je peux manger quand même un peu comme en Suisse, mais je peux travailler comme aux États-Unis. C'est super intéressant. C'est intéressant parce que les gens ne savent pas qu'il y a ce visa dont beaucoup de médecins bénéficient aux États-Unis, le J1, où après une formation, c'est requis de quitter le pays. Et c'est quelque chose d'assez incroyable. C'est quelque chose qu'en France, on ne connaît pas vraiment ce principe-là. Donc, on pourrait penser que quelqu'un comme toi qui a été formé, qui a eu cette expérience à Harvard et tout, ça pourrait te garder. Ben non, le visa fait qu'il faut partir. Donc, c'est assez incroyable. C'est assez incroyable. Moi, j'aimerais qu'on parle un petit peu du cerveau. J'aimerais qu'on me parle un petit peu de ta recherche. Je disais ça un petit peu avant qu'on démarre. En général, j'essaye de regarder un petit peu les articles publiés par nos invités. Genre, toi, c'est difficile. Il y a une liste. Et tu n'es pas vraiment sur l'autoroute de la neurologie. C'est-à-dire que tu approches la neurologie néonatale de tous ses angles, que ce soit l'imagerie, que ce soit l'audition, que ce soit des interventions thérapeutiques. De quelle recherche, quel projet à l'heure actuelle, est-ce qu'il y a un projet à l'heure actuelle dont tu es la plus fière ? Ce projet, c'est vraiment mon préféré. Qui est arrivé à Maturité, que tu as publié ? Je suis juste curieux de savoir. Là, on attend qu'il soit publié, mais je dirais que c'est le projet du Ciel d'Enaphil. C'est mon deuxième bébé. J'ai une belle fille de 7 ans, mais mon deuxième bébé, c'est mon projet du Ciel dophile dont l'idée j'avais eu en Suisse. Et puis, là, en allant aux États-Unis, c'est là que j'ai commencé la recherche basique et puis que je voulais faire, mais c'était pas assez long le fellowship. Et puis finalement, j'ai fait les recherches basiques ici en arrivant au Canada où on a essayé le médicament sur les animaux. Ce qu'on a fait, c'est que, comme tu as dit, on a basé sur la partie clinique pour designer la partie animale pour faire quelque chose qui après sera, si ça marchait, ça serait rapplicable aux enfants. Donc, ce que j'avais appris de l'imagerie des nouveaux-nés, après, j'ai désigné chez les animaux pour faire les expériences d'une manière qui serait applicable chez les nouveaux-nés. Puis, ça, ça a pris quelques années parce que les rats, là, c'est pas toujours facile. Il arrive toujours des... Ouais, il y a toujours des imprévus. Ça prend toujours beaucoup plus de temps d'obtenir des données parce que, c'est ça, il faut en obtenir le bon nombre et tout ça.
Qu'est-ce que tu penses que le sildénaphile fait? Et qu'est-ce que tu as un peu trouvé chez les rats ? Et si tu veux nous donner un avant-goût de qu'est-ce que tu penses que ça va pouvoir faire chez les humains, ça serait vraiment super intéressant. Alors, le sildénafil, c'est le viagra qu'on utilise déjà chez tous les nouveaux-nés pour l'hypertension pulmonaire. Donc, c'est déjà safe. Et puis, j'avais lu cet article chez les adultes où ils essayaient, en fait, dans les cas d'attaque cérébrale, de réparer les cerveaux adultes. Et puis ça, c'était quand j'étais en Suisse. Puis je me suis dit, ah, c'est intéressant parce qu'il y avait un docteur en Suisse qui travaillait sur le sildenafil, puis c'est comme ça que j'avais commencé à lire. Puis l'idée de réparer, c'était ça, c'était se dire, il faudrait donc que le bébé ait des dommages au cerveau, et après mettre le médicament, et voir si les dommages au cerveau diminuent. Le sildénaphile, on le connaît parce que ça fait une vasodilatation, une dilatation des vaisseaux, mais c'est pas l'effet principal qui doit agir au niveau du cerveau. Au niveau du cerveau, les effets secondaires du sildénafile, c'est qu'en fait ça agit sur les cellules du cerveau. Et ce qu'on a montré chez les animaux, c'est que ça peut comme ça diminuer la taille des dommages au cerveau parce qu'il y a un effet préventif où ça diminue la mort des neurones mais il y a aussi un effet réparatif où il y a des nouveaux neurones qui vont apparaître il y a l'inflammation de l'hypoxie qui va diminuer et puis il y a aussi la myéline, tous ces processus qui se fait normalement après la naissance, qui vont aussi être restimulés. Donc l'idée, c'est ça, c'est de stimuler les cellules du cerveau à se régénérer, à être plus fonctionnelles et à nouveau se connecter pour peut-être remplacer celles qui ont été perdues. Oui, c'est super intéressant. D'ailleurs, récemment, on avait à l'incubateur le professeur Olivier Beau qui, justement, est en Suisse. On le parlait avec la suite. Lui aussi, je pense, il a un intérêt pour cette molécule ou un intérêt, un nouvel intérêt pour cette molécule, justement, pour lequel il veut aussi établir certaines recherches. Moi, je me demande, est-ce que tu peux nous parler un peu des défis d'aller vers la recherche clinique, dans le sens qu'on l'a vu avec la mélatonine, on l'a vu avec le PO, et donc on le voit maintenant avec l'hypothermie thérapeutique dans les cas d'encéphalopathie légère. Et bon, beaucoup, beaucoup de ressources, beaucoup d'efforts qui sont investis, mais finalement, les résultats peut-être comme moins concluants. Est-ce que tu penses que le sildénaphile, chez quelle population penses-tu que ça va peut-être aider ou comment tu tackle the question, je veux dire, comment tu cibles ta question pour essayer de trouver les résultats qui vont être peut-être les plus concluants ? Ça, c'est un guess. Il faudra encore que ça soit prouvé. Mais c'est ça. Nous, on a décidé de travailler sur un paradigme différent. C'est que toutes les équipes, ils travaillent sur prévenir les dommages au cerveau et ils testent les médicaments dans ce sens-là en les mettant tout de suite avec l'hypothermie. C'est-à-dire que tu sélectionnes tous les bébés qui viennent pour l'hypothermie et tu leur mets le médicament. L'idée ici, c'était réparer. Donc, tu prends ceux qui ont les... Tu sélectionnes seulement ceux qui ont les dommages au cerveau et là, tu leur donnes les médicaments pour voir si le médicament peut agir pour réparer. Le sildénafile peut avoir les deux effets, prévenir et réparer, mais peut-être pour montrer l'effet et prouver que ça marche en sélectionnant que ceux qui ont les dommages au cerveau. Chaque patient devient son propre contrôle et après tu peux montrer si ces dommages au cerveau s'améliorent. C'est quand même assez intéressant. Et donc, à l'heure actuelle, est-ce que tu peux nous dire un petit peu où tu en es dans ce processus-là en termes de ta recherche ? C'est-à-dire que tu parles de recherche animale. Est-ce que tu es au stade d'avoir fini le stade animal ? Est-ce que tu passes au stade de recherche de translation ? Est-ce que tu peux un peu nous mettre à jour à ce sujet-là ? Oui. Alors là, les études chez les animaux, ça continue. On a montré aussi qu'on l'a combiné avec l'hypothermie et puis que ça avait un effet additionnel d'ajouter le sildénafile. Puis là, on a, depuis quelques années, bougé de nouveau chez les bébés. On a commencé la phase 1, une semaine après que ma fille soit née. Et puis là, on a fini, c'était une phase 1B. On en a fait une deuxième phase 1B où on a monté la dose du médicament, parce que la première phase, on n'avait pas osé mettre la full dose du médicament, parce qu'on avait peur des effets secondaires, puis comme il n'y en a pas eu, en fait, là, on a monté la deuxième, dans la deuxième phase 1, et puis là, on est en train de commencer la phase 2, qu'onon espère à travers le Canada mais c'est ça, il faut monter pour que tous les sites puissent le faire donc c'est ça, on est dans le processus pour ça. Mais qu'est-ce que ça implique quand tu dis, parce que je comprends l'idée de dire bon, il y a d'autres molécules comme la mélatonine, le PO, qui ont été données à la population at large, des patients avec hypoxyschémie, puis finalement, il n'y a pas eu d'effet, entre guillemets, bénéfique. Mais la question se pose que si on avait retrouvé les patients les plus à risque, est-ce que finalement, ces patients-là auraient eu un bénéfice? Donc, est-ce que c'est vraiment, tu sais, on parle de plus en plus de precision medicine ou de thérapie ciblée dans nos populations de patients et donc de prendre les patients les plus à risque potentiellement de rajouter des couches de thérapie vont peut-être les améliorer. On le voit, certains patients, ils se pointent chez nous, ils sont en encéphalopathie hypoxie ischémique modérée et finalement, leur IRM agit 10 post-hypothermie, ils n'ont pas d'anomalies majeures ou de dommages cérébraux vraiment significatifs. Donc on dit, bon, finalement, l'hypothermie a dû prévenir, d'une certaine manière, un certain degré de dommages, et donc ça a marché. Mais finalement, il y a certains bébés qui continuent à avoir des dommages, et je pense que c'est ça que tu mentionnes. Est-ce que chez ces patients-là, on pourrait rajouter des thérapies qui préviendraient ou qui répareraient ou qui pourraient améliorer le devenir de ces patients ? Donc, comment tu fais pour ou comment tu penses qu'on devrait faire pour justement les trouver, ces patients-là ?
Comment est-ce que tu fais pour cibler ces patients-là ? C'est ça l'idée, c'est qu'on avait commencé l'étude d'imagerie avant l'étude chez les animaux et puis on était les premiers qui ont fait l'imagerie pendant le cooling. Avant l'hypothermie, le meilleur jour pour faire une imagerie du cerveau chez ces bébés, c'était jour 2 ou 3. Puis après, il y a eu ce mythe qui dit que quand on met l'hypothermie, alors là, on doit attendre jour 4 ou 5 parce qu'on ne verra pas les lésions d'abord. Donc, la première fois que j'ai mis un bébé dans l'IRM, c'était à Boston, parce que ça, c'était mon projet de fellowship pour lequel j'avais obtenu une grande. Et puis, on m'avait dit, de toute façon, ça ne sert à rien, tu ne verras rien. Et puis, le premier bébé qu'on rentre, enfin, chaque fois que je recommence une étude, quelque part, le premier bébé est toujours le plus malade. Et puis là, il avait des dommages au cerveau. Puis là, la question s'est posée, mais qu'est-ce que ça veut dire ? Peut-être que ça va disparaître parce qu'il est sous hypothermie. Puis en fait, ce n'est pas disparu. Puis c'était la même chose qu'il avait après son ERM d'après hypothermie. Puis petit à petit, comme ça, à Boston, puis après, j'ai continué cette étude au Canada. On a maintenant plus de 100 bébés dedans. et on sait qu'au jour 2, on voit exactement la même chose qu'après l'hypothermie. Il y en a quelques-uns qui tombent un peu plus malades, et puis qu'on voit un peu plus de choses après. Il y en a quelques-uns où c'était plutôt des infarcts veineux, et puis ça, ça peut disparaître. Mais la grosse majorité, c'est la même chose. Donc oui, c'est comme ça qu'on a désigné l'étude. C'est qu'au jour 2, les bébés qui rentrent dans notre étude ont une RM du cerveau. Et là, s'ils ont des dommages au cerveau, malgré le traitement par hypothermie, ça veut dire qu'ils vont garder ces mêmes dommages au cerveau. Donc c'est cela qu'on va randomiser aux médicaments. Chez les rats, on avait fait le même modèle, c'est-à-dire que tout le monde d'habitude commence le traitement juste après l'hypoxie ou juste après l'hypothermie. Nous, on attend. On attend 12h, 24h, on attend qu'ils aient un bon infarct dans leur cerveau, les rats. Et puis que la cascade ait commencé, il y a l'inflammation, il y a tout, et hop, c'est là qu'on commence le médicament. On est les seuls dans ces études animales qui avons attendu, parce qu'on voulait que ça ressemble à ce qu'il y aura chez l'humain. On ne va pas les trouver tout de suite, dans les premières heures. Moi, j'ai essayé les IRM dans les premières 24 heures, là, c'était trop d'organisation. Et puis là, on ne voyait pas tous les dommages au cerveau. Mais au jour 2, je vois tout. Donc là, on a bâti l'étude des animaux, la même chose. Cette étude dont tu parles, c'est une étude qui avait été publiée dans les archives de Archives of Disease and Childhood du BMJ. Et c'était cette étude dont tu parles où tu avais fait chez 12 enfants qui avaient eu une hypoxie à la naissance, tu avais fait ces 37 IRM et tu avais pu montrer en fonction de chaque enfant si l'IRM était fait à telle date, telle date, telle date, de voir s'il y avait une différence. Donc, on mettra cette étude, on mettra le lien vers l'étude dans les notes de l'épisode. Question très pratique, les gens qui écoutent, ils vont dire, attends, mais comment tu fais pour mettre un bébé dans un IRM au deuxième jour de vie, surtout si c'était en hypothermie, genre, mécaniquement parlant, comment tu amènes tous ces appareils, comment tu fais, est-ce que tu stops l'hypothermie pour la durée de l'IRM ou comment ça se passe exactement ? Ça, c'était la question principale et puis c'est surtout, après, les gens demandent est-ce qu'il faut l'isolette à 500 000 dollars ? Non. Donc là, c'était un budget suisse et une organisation suisse. Il fallait quelque chose de facile et reproducible et puis qu'il soit safe. Bien sûr, il ne faut pas arrêter l'hypothermie parce que c'est le seul traitement que pour l'instant est prouvé efficace et puis peut-être amène quelque chose. Puis on ne sait pas, en fait, si on l'arrêterait, on aurait sans doute plus de dommages au cerveau. Donc ça, on ne voulait pas. Donc on a juste pris l'oreiller d'IRM, on le met dans le frigo une heure avant, on met des couvertures une heure avant aussi dans le frigo qui sont tous bien protégés dans une autre grande couverture. Et puis là, il y a quelqu'un qui amène tout ça, ce petit baluchon, en même temps que le bébé, sa cooling machine, jusqu'à l'IRM. Et puis là, quand on arrive dans l'IRM, bien sûr, on ne veut pas amener la machine du cooling parce que c'est magnétique. Donc là, on le met sur l'oreiller, on l'emballe. Et puis, en général, il est encéphalopathique, donc il ne bouge pas. Et puis, on le met dans l'IRM comme ça. On peut rester maximum une heure là-dedans, parce qu'on a mesuré la température, et puis l'IRM ça chauffe, parce que ça marche avec les protons du corps humain, mais ça chauffe pas plus que 0,5 degré avec ça. On sait qu'il faut pas rester plus qu'une heure, parce que oui, là ça chaufferait plus. Donc à jour 2, on reste maximum une heure. Nos IRM durent une heure, parce qu'on fait plein de séquences de recherche, là, en plus des séquences de base. Et puis, là, on peut ressortir. Et on a notre imagerie. C'est super intéressant. Oui, vas-y. À vrai dire, moi, j'allais complètement shift gear, comme on dit, là, changer de direction parce que je sais que fais de la recherche aussi, parce que j'ai vu que tu avais reçu du support de la Bill & Melinda Gates Foundation. Puis, d'habitude, c'est du support surtout en lien avec des recherches en santé globale, on va dire. On a eu récemment aussi notre dernière entrevue avec quelqu'un qui fait de la santé globale, Michel Mfwana, qui travaille beaucoup à Kinshasa et au Congo dans le contexte de certains hôpitaux pour sa fondation Une Chance de Vivre. Je me demandais, toi, c'est quoi qui t'a poussé à faire un peu de la santé globale et c'est quoi exactement que tu fais en lien avec tout ça ? Je peux interrompre une seconde avant qu'on… Je voulais poser une dernière question sur l'image. Ah, vas-y, vas-y, go. Mais parce que je vois que tu pars dans une autre direction complète, je n'ai pas très envie de revenir. Allez. Avant de parler… Je suis désolé, Gabriel, vraiment, je m'excuse. Go, go, go !
J'aime bien cette question parce que c'est une question que j'avais la même que toi. Et puis, justement, là, ce que je trouvais un peu frustrant, c'est que, en fait, l'imagerie qu'on mesure, c'est l'imagerie conventionnelle on mesure la diffusion et puis en général on fait une spectroscopie parce que c'est ça dans tout pour l'hypoxie ischémique en céphalopathie là c'est ça qui ont été marqués comme des prédicteurs du neurodéveloppement le problème c'est que la spectroscopie tout ça c'est des mesures qui sont bonnes pour jour 4 ou 5, et puis si on se base justement sur les changements de l'asphyxie. Mais là, si on veut réparer, c'est sûr qu'au jour 4 ou au jour 2, enfin au jour 2, on n'aura pas commencé le traitement, mais au jour 4, on n'aura pas encore vu l'effet, parce que réparer, ça va prendre sans doute plus de temps que prévenir, et puis que juste regarder. Donc l'idée c'était ça, c'était de se dire comment est-ce que je vais pouvoir mesurer. Donc là, c'était de nouveau le parallèle entre les rats et les humains. Chez les rats, qu'est-ce que j'ai fait ? J'ai mesuré la taille du cerveau et comment il grandissait à long terme, j'ai mesuré la myéline et puis j'ai mesuré un peu la microstructure du cerveau en mesurant les cellules. Maintenant, je ne peux pas faire ça chez les bébés parce que je ne peux pas prendre leur cerveau. On veut leur laisser. Donc, comment je peux le faire ? L'idée, c'est qu'avec l'IRM, il y a des techniques maintenant chez les adultes qui permettent de faire la même chose qu'on a fait chez les rats, mais certaines de ces techniques n'étaient pas encore appliquées aux nouveaux-nés, parce que de nouveau, un nouveau-né, c'est un petit cerveau qui s'est organisé différent. Alors, pour voir les images, puis pouvoir les analyser, des fois, c'est plus compliqué. Donc, il y a plein de choses qui existent, mais c'était ça. Alors on a essayé trois choses qu'on pense qui sont peut-être prometteurs, et c'est des articles à venir. On a mesuré la myéline dans le cerveau. En général, les plus petits que ça avait été mesuré, c'était six mois. Nous, on a réussi à le faire pour les nouveaux-nés. Là, on a publié un article. On montre que la myéline est endommagée chez les nouveaux-nés. Et puis, ce que nous, on a fait aussi différent, c'est qu'on fait jour 2 l'IRM, on le fait à jour 10. Nous, c'est notre IRM clinique. Mais pour la recherche, on le répète encore à jour 30. Parce que l'idée, c'était comme les rats. On mesure plus tard ce qui peut être mesuré. Donc là, il faut qu'on répète l'IRM à jour 30. Et puis dans le même article que tu as mentionné, on avait fait ça. Normalement, à jour 30, on voit la même chose qu'à jour 2 et à jour 10. Là, on se dit, si on met le médicament, est-ce qu'à jour 30, on va voir quelque chose de différent chez ce même bébé ? Donc là, on mesure la myéline. L'autre chose qu'on a fait, c'est qu'on a mesuré la croissance du cerveau pendant ce mois, parce que pendant les deux premières années, le cerveau doit grandir. Donc là, on a utilisé la méthode de Kidokoro pour mesurer le cerveau, puis se dire, si on pouvait appliquer, ça c'est quelque chose de simple, que les gens pourraient faire facilement chez eux, et puis mesurer, puis voir dans quelle courbe se trouvent. Puis finalement, on fait de l'imagerie par tensor de diffusion ou je ne sais plus comment on dit ça en français maintenant. Et puis, là aussi, on voit les changements à jour 30. Donc, on pense qu'en fait, la spectroscopie, pas tellement. Pourtant, on se disait, il y a du NAA qui va apparaître. Peut-être on peut mesurer. Là, on est en train de finaliser, mais ça n'a l'air pas aussi prometteur que les trois autres. La croissance du cerveau, la myélinisation, qui est l'étape qui doit se faire après la naissance, et puis la microstructure, ça a l'air où on retrouve les mêmes choses qu'on a trouvées chez les rats. Et il y a assez de myéline chez le nouveau-né ? Parce que d'un point de vue embryologique, ce n'est pas idéal apparemment. Oui, c'est ça. Il n'y a pas tout le cerveau. Mais là, ce qu'on a réussi à montrer, c'est que dépendant des régions du cerveau, celles qui sont déjà myélinisées, comme les bras postérieurs des capsules internes, et puis d'autres structures qui sont déjà myélinisées, ça s'était endommagé par l'asphyxie. Celles qui allaient se myéliniser, D'accord. Merci. Ok, t'as pas besoin de reposer ta question, Gabriel. Je la remettrai directement. Tu posais une question, tu voulais enchaîner, changer... Ah non, j'adore. Tu avais posé la question par rapport à la santé internationale, Global Health et tout ça. Là, tu parlais d'Abil et Melinda Gates Foundation et tout ça, donc je vais laisser Pia répondre et je mettrai ta question, je t'économise. Tu vas tout coller ça, ouais, super. Il va faire de la magie techno. Là, ce qui s'est passé, c'est qu'en fait, avec l'étude sur le dénil, là, surtout chez les animaux, en 2018, Bill et Melinda Gates, ils avaient organisé un meeting pour voir toutes les... inviter tous les gens qui faisaient la recherche sur des médicaments pour essayer d'améliorer l'asphyxie. Ils m'ont trouvé, moi, avec le Sildenafil. Il y avait tous les autres, l'érythropoyétine qui était invitée, des autres molécules. Tout le monde était là, ceux qui faisaient aussi la recherche basique parce qu'ils voulaient mettre dans une même pièce tous les gens qui faisaient la recherche sur trouver des traitements, que ce soit basique, recherche clinique et tout ça. Et après le meeting, on pouvait soumettre une proposal. Puis là, ils essayaient de combiner les gens ensemble. Donc, il y avait des gens qui travaillaient déjà au Nouganda pour étudier les asphyxies, mais sans faire de traitement. Donc là, ils m'ont combiné avec une personne et puis, en fait, notre proposal a été choisi par eux, puis c'était de faire l'étude de phase 1 du sildénaphile en Ouganda. Donc là, où il n'y a pas l'hypothermie, donc là, c'est sildénaphile versus rien. Et puis, là, on est en train de faire cette étude de phase 1 qui, bien sûr, a d'autres challenges que l'étude au Canada. Eux, ils avaient... En Canada, ils avaient eu peur de mettre du sildenafil pour les side effects. Là-bas, ils l'utilisent tout le temps, ça, ça ne leur faisait pas peur. Mais définitivement, leur prise en charge des nouveaux-nés asphyxiés est bien différente de l'Europe ou du Canada ou des États-Unis parce qu'ils n'ont pas autant de ressources.
D'ailleurs, vas-y Ben, tu administres le médicament à des patients en Afrique dans ce cas de figure-là d'hypoxie néonatale ? Je veux dire, est-ce que vous utilisez par voie orale ou est-ce que vous allez trouver accès aux voies intraveineuses ? C'est comme ça qu'on a bâti l'étude. L'idée, sildénafile, c'est pas cher. Ça coûte presque rien maintenant que ça n'a plus vraiment de marque officielle. Puis, exactement, ça peut être donné par la bouche. On n'a pas besoin d'une intraveineuse. C'était ça l'idée, pourquoi c'était sexy, le sildénafile, pour moi, à l'origine. Parce que si ça marche, ça pourrait être appliqué partout. Donc là, l'idée, c'est la même chose. Quand on a construit l'étude animale, on s'est dit, on veut faire comme chez les enfants. Donc on a pris un tube de gavage de la néonate, on l'a coupé, puis on a gavé les rats avec notre sildénaphile. Oui, c'est sûr, peut-être que ça rentrera moins bien, la biodisponibilité sera moins bonne qu'un intravenous, mais on voulait faire la vraie vie. Et puis là, en faisant la phase 1, on le donne par gavage. Attends, chez les bébés au Canada, vous le donnez en gavage aussi ? Oui, et puis chez les bébés en Ouganda, par gavage aussi. Donc, un tube de gavage, tout le monde peut mettre ça. Tout le monde peut être entraîné à mettre ça, à checker que c'est dans l'estomacac et puis le donner. Il y avait l'idée que ça serait moins bien absorbé par l'hypothermie, donc c'est pour ça que la phase 1, on a collaboré avec Dr. Eiffli d'Allemagne, qui est un Suisse exilé en Allemagne, et il a été super parce que lui, il avait étudié beaucoup de molécules, là, dans le sildénnafile chez les adultes. Et là, toutes ces techniques, donc, on a pu mesurer dans le sang, là, au Canada. Bien sûr, au Canada, on prenait onze prélèvements par enfant. En Ouganda, là, c'est un peu plus compliqué et pas possible parce qu'ils n'ont pas des voies veineuses ombilicales. Donc là, on a fait la méthode comme pour le PQU, là, où c'est avec des gouttes de sang sur un papier buvard et il va faire l'analyse de la pharmacodynamique comme ça. D'accord. Au contraire, ça ne semblait pas fonctionner dans ces contextes-là. Et donc, la plupart de ces zones avec des ressources, des défis au niveau des ressources, finalement, de trouver des solutions pratiques et faciles, ça pourrait vraiment améliorer le devenir de ces patients-là. Mais moi, une des questions que je me posais, c'est comment tu as établi les partenariats avec ces équipes-là ? Pourquoi en Ouganda en particulier ? Est-ce que les défis en lien avec la recherche, justement, dans ces milieux-là, pour impliquer, etc. J'adorerais entendre parler un peu plus parce que, comme chercheur moi-même, en milieu canadien, je me demande toujours comment établir ces liens, comment établir ces ponts avec ces communautés, engager la recherche dans ces milieux de ressources, d'avoir un petit peu de ton expérience, de ta sagesse là-dessus, ça serait vraiment super. Je ne sais pas si j'ai de la sagesse là. Plus les années passent, plus moi je suis sage, j'ai l'impression, parce que je vois la vie différemment, moins naïvement que quand j'étais plus jeune, il me semble. C'est ça, à travers la Bill & Melinda Gates Foundation, on a été matché avec quelqu'un qui faisait sa recherche en Ouganda. C'est comme ça qu'on a trouvé l'hôpital. Le match n'a pas forcément marché, mais on a trouvé l'hôpital et finalement, on a trouvé les personnes qui travaillaient dans l'unité néonatale là-bas, qui étaient très motivées. On a commencé l'étude au milieu du Covid. Donc ça, ça a aussi limité le fait, parce qu'on ne pouvait plus voyager là-bas. Donc la bonne chose du Covid, c'est que les zooms et tout ça, ça marche bien mieux. Donc on a pu entraîner toute l'équipe là par zoom. En fait, je n'ai jamais été en Ouganda, je dois le dire, parce que si je devais m'occuper de ma fille ici. Donc là, on les a tous entraînés. Ils sont très motivés, mais ils ont même appris à faire des ultrasons de la tête et des ultrasons cardiaques, traînés par Gabriel et Annie Lapointe. Là, on a réussi à faire ça en distance et on arrive à leur donner du feedback et comme ça, on enrôle les patients. Il faut dire que c'est ça, le milieu est tellement différent. Ils ont soit des bébés pas très malades et puis nous, il faut qu'ils soient assez malades pour qu'on les enrôle, soit des bébés très très malades avec un A et G qui est complètement plat et qui ne survit pas. C'est intéressant parce qu'ils n'ont pas beaucoup de bébés qui sont un peu au milieu. Nous, on sélectionne les bébés d'entre-études pas basés sur le Sarnat parce que en tout cas au Canada, moi je ne trouvais pas ça très reliable parce que ça dépend du physicien et tout ça Donc, on les sélectionne avec un A et G. Il faut être un A et G modéré ou sévère. Donc, on a décidé d'utiliser la même chose en Ouganda pour faire l'étude exactement la même chose. On leur envoie le médicament qui reste coincé à la douane régulièrement pour que ça soit exactement le même médicament et tout ça mais l'idée c'est ça ils n'ont pas beaucoup de modérés ça c'est ceux qu'on essaye d'enrôler parce qu'on sait qu'ils survivent chez eux et les sévères il y en a beaucoup qui meurent parce qu'une fois qu'ils ont des convulsions, ils ont un petit ventilateur, mais ils ne peuvent pas l'utiliser beaucoup. Puis, ils nourrissent encore les bébés, même s'ils sont encéphalopathiques. C'est ça, les besoins. Et puis aussi, les attentes des parents sont très différentes. Oui, à vrai dire, j'allais comme changer encore une fois de direction et je pense que j'aimerais finir avec, en tout cas, pour mes questions, je voulais parler un peu de l'implication des parents comme dans ta recherche, l'inspiration comme des parents, des familles. Est-ce que tu as eu des parents qui se sont impliqués ? Est-ce que tu as eu des parents ou des familles qui... Comment tu parviens à créer un lien avec cette communauté parentale ? Qu'est-ce que tu penses pour nos parents futurs qui passent à travers justement ce contexte difficile, que ce soit au Canada ou que ce soit aux États-Unis, mais que ce soit aussi en Ouganda ? Ta perspective sur justement, on parle de plus en plus de family-based intervention, on parle de plus en plus d'avoir les familles qui s'impliquent, on parle de holding during therapeutic hypothermia. Donc, toi qui travailles beaucoup avec ces populations, comment tu impliques cette perspective parentale ? On a fait plusieurs choses. Il y a quelques années, on a fait le website que tu as mentionné, Neobrain Parents, parce que je trouvais qu'il n'y avait pas beaucoup d'informations à l'époque pour les parents.
Depuis quelques années, là, il y a O.HI qui a beaucoup grossi, qui regroupe plein de parents. Puis là, à travers mon rôle dans la Newborn Brain Society, on est en train d'essayer de pousser parce que l'idée, c'est aussi que le management de ces bébés au Canada aux Etats-Unis mais partout en Ouganda aussi n'est pas le même d'un docteur à l'autre ou d'un hôpital à l'autre et puis peut-être là dans le management pendant les 4 premiers jours de vie l'idée c'est que on pourrait aussi l'améliorer pour optimiser, parce que l'idée c'est ça, si on veut réparer, il faut aussi traiter optimalement ces bébés. Donc là j'ai essayé de faire un... j'avais revu les données localement, mais avec Newborn Brain Society, l'idée c'est peut-être de construire une database internationale, nationale, internationale, où on pourrait comparer les traitements et les améliorer. Et là, OPA-HHAI est venu avec, et l'idée, ce serait qu'il y aurait une partie aussi remplie par les parents, pour voir qu'est-ce qui est important pour eux à distance, et puis pour mieux comprendre comment on peut les aider et les supporter le long du chemin, parce qu'il y a beaucoup de choses dans la NICU. Il y a un peu de suivi après, puis après, ils sont laissés à eux-mêmes. Là, on a obtenu une grande pour une autre étude avec docteur Marie Brossard-Racine, où on va faire revenir tous ces bébés. Maintenant, sera des enfants à 9 ans, pour regarder leur cerveau, leur développement, et puis voir, parce que justement, au PFAE, ils ont dit par exemple qu'il y avait beaucoup de cas d'épilepsie, mais c'est sûr que c'est des anecdotes pas suivies régulièrement pour toute une cohorte. Et puis ça nous aiderait aussi, nous, néonatologistes, quand on a un de ces IRM, puis on essaye de prédire, est-ce que nos prédictions sont vraiment justes ou pas? En fait, est-ce que ce qu'on prédit est important pour les parents? Il y a tout plein de questions comme ça qui ne sont pas encore répondues. Ça, c'est un autre côté de la recherche que j'aime bien. C'est peut-être si on pourrait améliorer ce qu'on fait dans l'ANIQ, comment on discute ces IRM, le faire de manière plus homogène, que tout le monde soit d'accord d'une manière de le faire et puis qu'on le fasse pour que ça soit utile pour les parents, je pense qu'y a pas de souci là-dessus. Et il y a plein de choses, des vidéos, des conseils, des témoignages, etc. Donc c'est super utile. Et moi, ce qui m'intéresse dans ce que tu viens de dire en dernier, Pia, c'est de dire la manière dont on discute de l'IRM pour beaucoup d'entre nous. Malheureusement, des fois, ça se résume un petit peu à régurgiter l'interprétation du radiologue. Donc, dans un monde idéal, ça ressemble à quoi ? Et où est-ce qu'est le gap dans la connaissance qu'on devrait développer, nous, en tant que néonatologues, de dire, voilà, il faut que j'apprenne peut-être cette partie-là pour pouvoir donner une information plus tangible aux parents ? Le gap, nous on avait fait une autre étude avec Éthique où on a fait un survey des néonatologues mais aussi des parents et, pour voir les difficultés d'un côté et de l'autre. Et puis, les parents, on les avait fait le survey quand ils avaient deux ans, en se disant, qu'est-ce que vous avez retenu de cette discussion ? Et puis, est-ce qu'en fait, ça ressemble à ce qu'on vous avait dit ou pas du tout ? Et puis, il y en a où ça ressemblait, mais il y en a où ça ne ressemblait pas du tout. C'est sûr que pour tous, la plupart des gens, c'était une discussion importante. Il y en a beaucoup, ils ne se souvenaient même plus qui étaient là avec eux, si c'était un médecin, si c'était une infirmière praticienne et tout ça. Et puis le message n'avait pas l'air toujours consistant entre les différentes personnes. Il y en a qui ont dit que ça avait un peu gâché tout l'espoir qu'ils pouvaient avoir et que finalement, ce n'était pas si pire que ça. Je pense qu'il y aurait quelque chose à faire là, mais de nouveau l'idée c'est que localement on peut construire une solution, mais ça serait intéressant de construire ça à un niveau national ou international où chaque côté rentre dedans et dire qu'est-ce qui est utile, et puis on pourrait peut-être construire comme un cours qui permettrait de dire, ah ben on a ce rapport du du radiologue, et même l'idée, ce serait ça, peut-être le rapport du radiologue devrait être écrit de manière consistante, parce qu'il y a des radiologues qui mettent plein de détails, puis il y en a que c'est normal, pas normal. Donc là, peut-être, un, travailler sur les rapports pour que ça soit une manière pour nous, néonatologistes, qu'on puisse rendre l'information, de réfléchir comment on la rendrait et puis la rendre consistante d'un endroit à l'autre, pas qu'on soit à Montréal ou en Floride ou autrement, puis que le message soit différent et puis que les parents aient quelque chose à dire pour qu'on soit sûr qu'on inclut ce qui est important pour eux, pour leur donner de l'espoir, puis pour leur aider à passer ce cap, parce que finalement, nous, on s'en occupe en néonatologie, mais c'est eux qui vont vivre avec cet enfant toute leur vie. Donc, tu parles d'un article qui avait été écrit avec Ariel Cassio dans E Neurological Sci, publié en 2022, et on mettra évidemment l'article dans les notes de l'épisode. Une des conclusions de l'article, comme tu dis, c'est vraiment de standardiser un petit peu l'approche, mais surtout, il y a un moment où les choses qui ont été identifiées, donc il y a l'approche interdisciplinaire, ça je pense que c'est toujours l'idéal, mais il y a quelque chose qui est mentionné, c'est-à-dire que tu mentionnes « formal training », une formation dans ce sujet-là. Si aujourd'hui, moi je suis néo-dynatologue, j'aimerais m'améliorer un petit peu, tu m'enverrais vers quelles ressources pour essayer de faire la connexion entre ce que va dire le radiologue et donner une estimation appropriée de la prédictabilité de l'IRM chez ces familles-là. Quel état ? Ça n'existe pas encore. Ah ben non ! Il y a des cours sur l'IRM, il y a la conférence de la Newborn Brain Society, il y a d'autres conférences comme ça, mais des fois, ça manque ce connect avec ce qui est important pour les parents. Et puis, je pense que c'est quelque chose qui devrait être développé. Là, ce n'est pas encore fait de mon côté. Ce n'est pas à paraître sous peu. Je pense que c'est un travail un peu plus compliqué que ça. Puis, si on avait cette database qui permettrait de montrer de manière générale que c'est un problème, on pourrait développer ça. Mais dans l'attente, il y a les congrès de Newborn Brain Society et de Neonatal Neurocritique Alkaire qui donnent, par ceux qui ont fait beaucoup d'imagerie, qui montrent les différents types d'imagerie, puis au moins on peut se maintenir à un niveau avec ça, mais je pense que ça manque peut-être ce corréla avec le pronostic, parce que ce qui est pronostic pour nous n'est pas forcément la même chose pour un parent.
On en a parlé souvent, mais par exemple, chez les prématurés, chez les patients qui ont des maladies cardiaques, des maladies du point de vue pulmonaire comme l'hernie diaphragmatique, ce que nous, on regarde comme néonatalogiste à l'unité néonatale et la perspective parentale, familiale et des patients, il y a souvent une déconnexion. C'est sûr qu'il y a une zone où est-ce qu'on vient se mêler, mais il y a quand même une déconnexion et je pense que ça va être notre devoir comme communauté scientifique et de médecins d'aller chercher à reconnecter avec ce qui est important pour ces familles et ces patients. Et donc, si je peux me permettre une dernière question, je sais que le temps file, mais qu'est-ce qu'on sait de cette population de patients ? Jusqu'à où ? Parce que, évidemment, l'hypothermie thérapeutique, c'est quoi ? C'est depuis 2005, 2008, les études qui ont été publiées, puis finalement, l'adoption de la thérapie à l'échelle internationale, du moins dans la médecine occidentale. Qu'est-ce qu'on sait de ces populations-là d'enfants au long terme ? Je ne parle pas au long terme à deux ans ou à quatre ans, mais je me dis, est-ce qu'on a des données ? Est-ce qu'on sait des choses ? Est-ce qu'on a des informations sur la perspective de ces enfants-là ? Mais vraiment au plus long terme, c'est-à-dire quand ils arrivent quasiment à la préadolescence, parce qu'on a des patients maintenant qui doivent bien avoir 12, 13, 14 ans. Est-ce qu'on a des informations sur comment ces patients évoluent ? C'est ça, les études publiées, c'est jusqu'à 6 ans. Là, je crois qu'il y a des groupes qui travaillent jusqu'à 9 ans. Il y a une étude qui a été publiée en novembre avec un très petit petit sample. Et puis, je pense qu'il y en a d'autres qui vont s'en venir. C'est parce que c'est devenu standard of care il y a 10 ans. Donc, ces patients ont maintenant 10 ans. Donc, je pense qu'il reste plein de choses à apprendre. Puis là, l'idée, c'est qu'en plus, avec le sildenafil, maintenant, on va réparer. On change peut-être ce que l'IRM veut dire, ça a posé aussi plein d'autres questions éthiques, parce que le pronostic, on ne voit peut-être pas tout la réparation qui est en train de se faire, et est-ce qu'on change ça, ça le rendra encore plus compliqué, donc je pense que c'est toutes des choses à à voir dans les années à venir et puis qui ne sont pas encore complètement répondues. Mais définitivement, si on essaie de réparer le pronostic de ces mêmes images qu'on voyait, ça pourrait changer. Moi, je n'ai plus trop d'autres questions. Je pense qu'il faut laisser Pia aller se mettre au travail parce que moi, j'attends vraiment ce webinar sur comment interpréter l'IRM. Je pense que tu t'es mis en avant là et avec le travail que tu fais sur Neo Brain Lab et sur Neo Brain Parent, il y a vraiment la place. Donc, je ne sais pas si, Gabriel, toi, tu avais d'autres questions pour Pia avant de... Non, c'était vraiment clair. Merci, Pia, de t'être joint à nous et d'avoir partagé un petit peu ton parcours et ton expérience. C'était super intéressant. Merci beaucoup à vous deux. Oui, et bravo parce que tu as un parcours exceptionnel. La qualité de chaque publication, comme j'ai dit, c'est toujours fait de manière excellente. Et pour les personnes qui voudraient en savoir plus, on va rappeler les deux sites dont on a parlé. Donc, il y a le neobrainlab.org et il y a neobrainparent.org parent au singulier. On mettra tous ces liens dans la page de l'épisode. Et sur ces sites, il y a toutes les informations pour te contacter. D'ailleurs, si vous allez dans la page équipe, il y a les emails, ton numéro de téléphone je ne sais pas si j'aurais fait ça moi mais ce n'est pas grave mais voilà donc toutes les informations sont là Pia merci beaucoup d'être venue avec nous et podcast. Si vous avez aimé cet épisode, laissez-nous un commentaire ou une revue sur l'application Apple Podcast. Vous pouvez trouver d'autres épisodes de l'émission sur Apple Podcast, Spotify, Google Podcast ou l'application podcast de votre choix. N'hésitez pas à nous envoyer vos questions, commentaires ou suggestions par e-mail à notre adresse necupodcast.gmail.com Vous pouvez contacter l'émission sur les réseaux sociaux ou directement à travers notre site internet www.l'incubateur.org. Ce podcast ne doit pas être interprété comme un conseil médical. Si vous avez des préoccupations d'ordre médical, veuillez consulter votre médecin ou professionnel de santé. Merci.
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, le podcast de la Société Française de Rheumatologie. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Bruno Fautrel, chef du service de Rheumatologie de l'hôpital de la Pitié à Paris, pour aborder avec nous le diagnostic de la maladie de Steele. Professeur Fautrel, bonjour. Bonjour. Alors, professeur Fautrel, pour entrer tout de suite dans le vif du sujet, quels sont les symptômes qui pourraient faire évoquer une maladie de style ? Alors déjà, c'est important de dire ce que c'est le principe de la maladie de style. C'est une maladie qui peut toucher les enfants ou les adultes, plutôt les adultes jeunes, et c'est lié à une anomalie de l'immunité innée, c'est-à-dire la première ligne de défense du système immunitaire qui s'oppose à l'immunité acquise, c'est-à-dire quand on développe des anticorps spécifiques d'un agent infectieux par exemple. Dans cette maladie, il y a une activation anormale de cette immunité innée et les signes les plus spécifiques, c'est de la fièvre qui revient de façon récurrente plusieurs jours de suite, surtout le soir, et ça peut s'étendre sur plusieurs semaines. Ça peut être des éruptions cutanées au moment de la fièvre. De temps en temps, ça peut prendre une forme un petit peu urticarienne. Ça peut être des douleurs musculaires ou des douleurs articulaires, voire des gonflements articulaires, un peu comme on peut avoir dans certaines maladies infectieuses comme la grippe ou comme certaines maladies virales. Et puis, sur le plan biologique, il y a surtout beaucoup d'inflammations. Donc, ça veut dire une augmentation de la vitesse de s'alimentation et de la CRP qui sont des marqueurs biologiques de l'inflammation. Une augmentation des globules blancs qui sont principalement les polynucléaires neutrophiles et les macrophages, c'est-à-dire des cellules non spécifiques d'une agression particulière, l'immunité acquise, donc où on développe des anticorps, ça repose beaucoup sur les lymphocytes, ce qui n'est pas le cas dans la maladie de SID. Et puis, un certain nombre d'autres symptômes qui peuvent être assez nombreux. Il peut y avoir un mal de gorge, il peut y avoir des perturbations hépatiques, il peut y avoir des atteintes cardiaques, des atteintes pulmonaires, des atteintes de la coagulation, énormément d'atteintes ensuite. Le point caractéristique, c'est cette inflammation clinique et biologique qui survient de façon répétée plusieurs jours de suite, volontiers le soir en fin de journée, avec les gens qui ont finalement une grippe tous les jours et ça se prolonge pendant plusieurs semaines comme ça. Et quels sont les signes qui font redouter une gravité de la maladie ? Alors bien évidemment, plus il y a de la fièvre, plus il y a d'inflammations et des symptômes intenses et plus il y a une possibilité de maladie grave. Et puis après, c'est surtout quand on fait le premier bilan, nous, à l'hôpital, où l'on va identifier une atteinte hépatite particulièrement grave. Ça peut aller jusqu'à ce qu'on appelle une hépatite fulminante, avec une destruction rapide du foie. Il y a eu des cas où il a été obligé de faire des greffes du foie en urgence. Il y a également une autre complication qui est fréquente, surtout chez les enfants, mais aussi chez les adultes, et qui peut être très grave, ce qu'on appelle un syndrome d'activation macrophagique. Les macrophages sont tellement activés qu'ils se mettent à détruire les cellules de la lignée sanguine au sein de la moelle osseuse et vous avez une diminution de tous les globules blancs, une diminution des plaquettes, des risques de saignement, donc un tableau extrêmement sévère. Et puis ensuite, il peut y avoir des atteintes un peu plus spécifiques d'organes, notamment des atteintes pulmonaires ou des atteintes myocardiques qui sont donc à risque d'aboutir à des détresses respiratoires ou à des insuffisances cardiaques. Alors face à ces symptômes, professeur Fautrel, comment affirmer le diagnostic et éliminer les diagnostics différentiels ? Alors ça c'est probablement la chose la plus complexe dans cette maladie. Il n'y a pas un marqueur que l'on va dire pathognomonique de la maladie, c'est-à-dire qui permet de dire il y a telle anomalie, donc c'est sûr c'est cette maladie, il n'y a pas un marqueur que l'on va dire pathognomonique de la maladie, c'est à dire qu'il y a telle anomalie donc c'est sûr c'est cette maladie. Les symptômes que je vous ai décrit finalement, c'est les symptômes d'infections qui sont non spécifiques, de la fièvre ou une éruption, on peut voir ça dans plein de maladies, soit des maladies infectieuses, soit des maladies néoplasiques notamment dans le cadre de ce qu'on appelle les syndromes paranéoplasiques, les lymphomes peuvent être associés à ça, certaines formes de cancer notamment également peuvent donner ce type de syndrome paranéoplasique et puis d'autres maladies inflammatoires donc immunologiques peuvent également donner ça, notamment ce qu'on appelle des polymyosites ou certaines vascularites peuvent donner des tableaux. Donc le registre des diagnostics différentiels est très large et lorsqu'on a rédigé il y a quelques années le protocole national de diagnostic et de soins, c'est-à-dire finalement l'avis des experts sur la gestion de cette maladie qui est une maladie rare, on a fait un grand tableau avec tous les diagnostics différentiels possibles et ça fait donc un gros volume de diagnostics différentiels avec un grand nombre d'explorations, d'examens complémentaires à prescrire et à réaliser pour être sûr d'éliminer complètement un diagnostic différentiel, sachant que dans la maladie de cystes, une maladie inflammatoire, donc on va utiliser des traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, si on passe à côté d'une maladie infectieuse, d'une maladie tumorale, on peut être délétère avec ces traitements. Donc c'est vraiment une étape cruciale d'affirmation et de diagnostic et d'élimination des diagnostics différentiels. Et quelle est la prise en charge en pratique d'un patient atteint de maladies de style ? Alors, la prise en charge, je crois qu'il faut vraiment se dire que les centres des références maladies rares ont été faits pour ce type de situation. C'est-à-dire qu'il y a, à travers tout le territoire français, des centres experts dans cette maladie de style et des maladies proches, et ça vaut la peine, dès qu'on évoque ce diagnostic, de contacter un centre de référence. Sur le plan physiopathologique, on a identifié des acteurs vraiment centraux dans cette maladie, notamment l'interleukine 1, qui est une cytokine produite notamment par les macrophages, mais pas uniquement, qui va probablement être centrale pour le déclenchement de cette inflammation. Il y a également l'interleukine 6, qui est un peu moins spécifique. Et puis dans certaines complications, notamment en termes d'activation macrophagique, il va y avoir un rôle important de certains types d'interférents, les interférents de type 2 comme l'interférent gamma, et également de l'interleukine 18. Ça, ça a permis de définir des stratégies.
Et maintenant, de façon assez rapide, on continue à s'appuyer sur la corticothérapie au tout début de la maladie, mais de façon rapide, on essaie d'utiliser les traitements ciblés, donc des biothérapies, des anticorps monoclonaux, des récepteurs solubles qui sont fabriqués en laboratoire, qui vont cibler l'interleukine 1, ce sera un élément presque pour continuer le diagnostic, parce que c'est très spécifique de cette maladie de SIL ou des maladies proches qu'on appelle des maladies auto-inflammatoires. On peut également utiliser des traitements qui bloquent l'interleukine 6, qui sont moins spécifiques là encore, mais qui peuvent être tout à fait intéressants. Et puis d'autres molécules sont en cours de développement, notamment des agents qui bloquent l'interferon gamma ou l'interleukine 18, mais ça c'est plutôt du domaine de la recherche, ce n'est pas encore disponible de façon courante. Un des points qu'il faut vraiment garder en tête, c'est qu'on a l'impression qu'on a tout compris de cette maladie, ça reste une maladie qui est compliquée à gérer parce que tous les patients ne répondent pas parfaitement au traitement, il peut y avoir des problèmes de tolérance à ces médicaments, donc le départ de la prise en charge est souvent un moment assez, entre guillemets, sportif, où il faut savoir adapter les traitements, surveiller la survie de complications qui peuvent survenir au tout début de l'initiation des traitements. Donc ce n'est pas une balade de santé que la prise en charge de cette maladie, tant pour le patient que pour les soignants. Et ensuite, professeur Fautrel, quel suivi proposer aux patients ? des patients, mais il faut savoir être en contact avec ces centres de référence. Ça se fait au travers de réunions de concertation pluridisciplinaires qui ont lieu au moins une fois par mois, si c'est deux fois par mois. Ça permet comme ça, si l'évolution est bonne finalement, un médecin en ville ou dans un hôpital un peu plus périphérique va pouvoir suivre ses patients de façon assez simple. Mais en cas d'évolution un petit peu surprenante, un petit peu traînante, une réponse qui n'est pas parfaite, qui n'est pas complète, à ce moment-là, il faut savoir interagir avec les centres de référence pour décider sans perdre de temps de la meilleure option thérapeutique, la meilleure adaptation thérapeutique que l'on peut faire pour un patient donné. Il y a, malgré toutes les molécules qu'on a à notre disposition, il y en a eu beaucoup ces dernières années, il reste des patients qui sont, on va appeler ça réfractaires. Maintenant, on utilise moins le mot réfractaire, on utilise le mot difficile à traiter. C'est-à-dire que ce ne sont pas des patients qui vont résister forcément, mais ce sont des patients pour lesquels il y a besoin d'associer des traitements, voire d'augmenter les doses des traitements, parce qu'ils ont une forme un petit peu particulière de la maladie. Et ça, c'est vrai que c'est la meilleure prise en charge, c'est celle que l'on peut faire de façon collégiale, entre le médecin qui est proche du domicile du patient et les médecins experts des centres de référence. La place des centres de référence est vraiment crucialee et ça a été un des grands apports des filières maladies rares. Et pour la maladie de Ski, c'est la filière qui s'appelle FAI2R, F-A-I-2-R, .org, il y a un site. Et ça, c'est vraiment quelque chose qui a permis de fédérer les équipes et d'améliorer la prise en charge des patients. C'est une organisation qui est très spécifique à la France, mais que beaucoup de pays nousisagent. Merci mille fois professeur Fautrel de nous avoir éclairé sur le diagnostic de la maladie de Steele. Quant à nous chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro sur la Minute Rheumato. A très vite !
Bonjour et bienvenue sur le podcast de Guideline. Je suis Anthony de Guideline.care et cette semaine nous accueillons Dr Boulanger, médecin ORL et nous allons parler de l'autoscopie en médecine générale. Bonjour Nicolas. Bonjour Anthony. Tu as créé une formation en ligne d'une heure sur l'autoscopie en médecine générale qui est disponible sur guideline.ca. Le lien est disponible en annexe de ce podcast. Est-ce que tu peux te présenter s'il te plaît ? Bien sûr. Je suis le docteur Boulanger Nicolas et je suis ORL en libéral sur Nancy. Nicolas, j'aimerais revenir avec toi durant ce podcast sur les éléments clés à retenir sur le sujet de l'autoscopie. Dans la formation, tu nous parles des otoscopes classiques, numériques et des otoscopes pneumatiques. Est-ce que tu peux nous en parler un petit peu, s'il te plaît ? Oui, bien sûr. Les otoscopes classiques, ce sont les otoscopes qui permettent de voir le tympan, mais ils ne permettent pas de faire de capture d'images ou d'enregistrement de vidéos de ce tympan. Donc, a contrario, les otoscopes numériques permettent, eux, soit de prendre une photo, soit de faire une vidéo du tympan, ce qui peut être utile lorsque l'on veut se créer une banque d'archives ou faire un examen comparatif avec un laps de temps entre les deux, les examens du tympan. Et puis, je pense également à la télé-expertise ou à la téléconsultation qui se développe. Donc, les otoscopes numériques permettent ce type de pratique. Et puis, les otoscopes pneumatiques sont les otoscopes qui sont peu connus, peu utilisés dans les pays européens. C'est un peu plus développé dans les pays anglo-saxons. Ce sont des otoscopes qui sont munis d'une petite poire et avec ces otoscopes, on peut adapter cette poire et souffler de l'air contre la membrane du tympan. Et ça permet de s'assurer ou non de la présence de liquide ou d'air dans la caisse du tympan selon la mobilité de la membrane tympanique. Alors tu viens de nous parler de l'autoscope pneumatique, c'est quoi vraiment son point fort alors ? Justement l'autoscope pneumatique donne une nouvelle information supplémentaire. En plus de la visualisation du tympan, il permet de voir si la membrane tympanique est mobile ou non. Et de cette mobilité, on peut en déduire la présence ou non de liquide derrière le tympan. Donc, à l'autoscope pneumatique, on insuffle de l'air. Si la membrane du tympan bouge, c'est qu'il y a une cavité tympanique remplie d'air, donc normale. Et si le tympan ne bouge pas, c'est qu'il y a du liquide derrière le tympan, donc c'est une anomalie, soit dans le cadre d'une otite moyenne aiguë purulente, soit dans le cadre d'une otite séromucueuse. Donc ces otoscopes pneumatiques sont très utiles au quotidien. Ok, compris. Et la plupart des otoscopes aujourd'hui disposent d'un éclairage à LED. Est-ce que c'est un plus ? Oui, bien sûr. L'éclairage LED permet d'avoir une visibilité du tympan de meilleure qualité, avec notamment une meilleure définition des couleurs naturelles du tympan. Effectivement, c'est un plus. Bon, alors on parle d'autoscopie, mais souvent il y a du cérumène qui gêne lors de l'autoscopie. Qu'est-ce que tu conseilles pour l'enlever facilement en consultation ? Alors, je dirais qu'en consultation de médecine générale, il y a deux grands outils qui permettent d'enlever le cerf humain et qui sont pratiques. Il y a les anses LED jetables qui sont très utiles pour les enfants, permettent d'enlever le cerf humain. Ces petites anses LED jetables sont munies généralement de petites figurines sympathiques qui rassurent les enfants. Et puis, l'autre outil, c'est le laveur, laveur d'oreille. Donc, je donne les références des laveurs et de ces anses dans la formation. Et le laveur d'oreille, si votre patient, vous avez une connaissance déjà de son tympan auparavant, vous savez qu'il n'a pas de perforation, il vient vous voir, il y a un bouchon, vous faites un lavage d'oreille avec de l'eau tiède et ça permet de bien visualiser la membrane du tympan dans de bonnes conditions. Très bien. Alors, on vient de parler pratique, mais parlons un peu théorie. Est-ce que tu peux nous rappeler les grands sous-types d'otite moyenne aiguë ? Bien sûr. L'otite moyenne aiguë est divisé en deux catégories. L'otite moyenne aiguë congestive et l'otite moyenne aiguë purulente. L'otite moyenne aiguë congestive, c'est une otite dans laquelle le tympan va être érythémateux, le manche du marteau sera visible, le triangle lumineux également et il n'y aura pas d'épanchement rétro-tympanique. Une otite moyenne aiguë purulente, le manche du marteau disparaît, le triangle lumineux aussi, il y a un bondement de la membrane lié à un épanchement rétro-tympanique. Et donc, je pourrais rajouter aussi qu'avec un otoscope pneumatique, la membrane du tympan est mobile lorsqu'il s'agit d'une otite moyenne aiguë congestive et immobile lorsqu'il s'agit d'une otite moyenne aiguë purulente. Ok, très bien. Alors, plus précisément chez les enfants, quelle est la définition d'une otite séromuqueuse ? Alors, l'otite séromuqueuse, là, on est dans une otite chronique. Donc, il convient de ne pas se tromper, de ne pas prendre pour synonyme la présence d'un épanchement rétro-tympanique et l'otite séromuqueuse. Je m'explique. Une otite séromuqueuse, c'est la persistance d'un épanchement rétro-tympanique au cours de deux consultations au moins distantes de trois mois d'intervalle. Lorsque vous voyez un épanchement rétro-tympanique chez un enfant, il convient de recontrôler cet épanchement plusieurs mois après. Généralement, les épanchements sont très fréquents avant l'âge de 6 ans pendant la période auto-grivernale. Si c'est le cas, recontrôlez au printemps. Et à ce moment-là, si l'épanchement est toujours présent, vous pourrez affirmer le diagnostic d'otite séromuqueuse devant cette persistance. Alors, on vient de parler des otites chez les enfants. Parlons un petit peu des otites chez l'adulte. Comment différencier une otite externe d'une otite moyenne aiguë ? Alors, une otite externe, c'est une otite, on va dire, sans fièvre. Il s'agit d'une otalgie qui est exacerbée lors de la pression du tragus ou lors de la traction du pavillon de l'oreille en arrière. Une otite moyenne aiguë, c'est une otite avec une otalgie et des signes généraux, une fièvre. Otite externe, otalgie sans fièvre et exacerbation de l'otalgie à la pression du tragus.
Quel est le traitement dans ce cas d'otite externe ? L'otite externe nécessite un traitement local. L'otite moyenne aiguë, à contrario, nécessitera un traitement général, soit symptomatique, soit par antibiotérapie, selon les recommandations de l'HAS. Mais l'otite externe, il n'y a aucune indication d'un traitement général. Le traitement général ne sera en plus pas efficace dans l'otite externe. Le traitement local consiste en gouttes auriculaires de floxacine pendant une semaine. Mais bien souvent, le conduit auditif est virtuel. Il y a un œdème très important de la peau du conduit, ce qui limite l'efficacité des gouttes auriculaires. Dans ce cas-là, il ne faut pas hésiter à adresser le patient ou si vous avez en médecine générale des pansements de type pop auriculaire, placez un pansement de type pop et ensuite le patient pourra placer les gouttes sur ce pansement qui permettra de faire diffuser le principe actif de l'antibiotique au niveau de la peau du conduit. Et si vous n'avez pas ce pansement, n'hésitez pas à adresser chez un médecin ORL qui pourra placer celui-ci dans le conduit pour une meilleure efficacité de ce traitement local. Ok, compris. Une dernière question sur le sujet médical. Est-ce que tu peux nous rappeler ce qu'est une otite cholestéatomateuse ? Bien sûr, une otite cholestéatomateuse, c'est une otite chronique qui se caractérise par la présence d'épidermes dans la caisse du tympan. Donc, l'épiderme est une structure normale lorsqu'il est présent au niveau du conduit auditif externe. C'est la peau du conduit auditif. Mais la présence de cette structure normale dans une situation anatomique anormale, c'est-à-dire la caisse du tympan, de l'autre côté du tympan, cette présence devient pathologique. Et l'épiderme, lorsqu'il est dans la caisse du tympan, va se comporter comme une lésion pseudo-tumorale avec une lise des structures qui seront à son contact. C'est pour cela qu'une otite chronique cholestéatomateuse peut engendrer des surdités de transmission par l'ise des osselets. Il est très important, en cas de suspicion d'otite chronique cholestéatomateuse, d'adresser le patient à l'ORL pour discuter d'une tympanoplastie d'exérèse de ces lésions. Merci beaucoup Nicolas de nous avoir partagé toutes ces connaissances. Passons à quelques questions un petit peu plus perso pour te connaître. La première question, c'est quel est ton aphorisme médical préféré ? Alors, mon aphorisme médical préféré, ce serait, indiquons qu'un professeur d'hématologie sur Nancy m'avait un jour indiqué en cours, c'estvant le bruit du galop, au loin, il faut penser au cheval avant de penser aux zèbres. » Alors, pourquoi je dis ça ? Parce qu'effectivement, dans ce cours, il était question des éthiologies des hyper-éosinophilies, et j'avais peut-être dû donner une cause rare, parce que j'avais retenu un nom de maladie rare et en fait ce professeur m'avait dit non non la réponse est bonne mais c'est pas cette cause là qu'il faut éliminer en premier il faut éliminer les causes fréquentes en premier donc voilà l'aphorisme médical c'est éliminons les causes fréquentes recherchons les causes fréquentes avant de se concentrer sur les choses rares. Malheureusement, la mémoire de l'être humain est en fait ainsi. On a souvent tendance à mémoriser les choses un peu rares, un peu hors du commun, mais en pratique, il faut se concentrer sur les choses fréquentes. En effet, c'est mieux de se concentrer sur les choses fréquentes en premier lieu. Deuxième question un peu plus personnelle, quel est le meilleur conseil qu'on t'ait donné au cours de tes études de médecine ? Alors, le meilleur conseil qu'on m'a donné, je ne vais pas être très original, c'est primum non nocere, c'est-à-dire que, grosso modo, le traitement ne doit pas être pire que le mal. C'est-à-dire que la médecine doit aider les patients, mais il faut se méfier du caractère iatrogène de certaines procédures. Il faut toujours peser la balance bénéfice-risque et l'exposer aux patients. Le meilleur conseil, c'est primum non nocere. Très bien., merci beaucoup Nicolas. On arrive à la fin de ce podcast. Merci beaucoup pour ta participation et félicitations encore pour ta formation en ligne qui permet de faire le tour de l'autoscopie en médecine générale en une heure. Alors, n'hésitez surtout pas à vous inscrire à la formation du Dr Boulanger. Elle est ultra rapide, elle dure une heure. Elle permet de valider votre DPC sur un sujet hyper fréquent au quotidien qui est l'autoscopie et les otites. Au revoir Nicolas. Au revoir Anthony. Au revoir et à la semaine prochaine pour une nouvelle formation et un nouveau podcast. Merci beaucoup à tous, à bientôt.
Musique Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titres par Juanfrance
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, le podcast de la Société Française de Rheumatologie. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Philippe Diodé, PUPH et chef de service de Rheumatologie de l'hôpital Bichat à Paris, pour nous parler des pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde. Professeur Diodé, bonjour. Bonjour. diffuse associée à la polyarthrite thromatoïde. Et récemment, plusieurs travaux ont permis de répondre à cette question. Un premier travail ici d'une étude anglaise sur une cohorte qu'on appelle la cohorte Brille a permis de montrer que finalement, la prise de méthotrexate avait plutôt un effet même protecteur dans cette étude qui était rétrospective sur les cas incidents de pneumopathie interstitiale diffuse. Puis nous, on a fait un travail, là encore, rétrospectif, une étude cas témoin, qui a montré qu'on avait, là encore, une association qui allait dans le sens de la protection, quand on prenait du méthotrexate, sur la survenue d'une PID. Alors, on ne peut pas conclure que le méthotrexate a un effet protecteur, puisqu'on a un design rétrospectif des études. En tout cas, on peut conclure que le méthotrexate en soi n'est pas un facteur de risque. Deuxième information, ces deux études ont montré aussi quelque chose de relativement intéressant et concordant entre les deux études. C'est que les patients qui développaient une pneumopathie interstitiale diffuse et qui recevaient un traitement par méthotrexate avaient un délai beaucoup plus long à l'apparition de la pneumopathie que les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate. Ce qui suggère un effet plutôt bénéfique, en tout cas certainement pas délétère du méthotrexate. Et en pratique clinique, comment dépister les patients qui sont atteints de polyarthrite rhumatoïde et qui ont un fort risque de développer une pneumopathie interstitielle diffuse ? En pratique clinique, ce qu'on sait aujourd'hui, c'est qu'il y a plusieurs facteurs de risque qui ont été identifiés comme étant des facteurs de risque indépendants de survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse au cours de l'APR. On peut différencier ces facteurs de risque en deux grands sous-groupes. Les facteurs de risque qui sont individuels, où on va regarder par exemple le sexe, l'âge, l'environnement et les facteurs génétiques. Et d'un autre côté, les facteurs qui seraient imputables directement à la polyarthrite en elle-même, c'est-à-dire est-ce qu'on a un sous-phénotype de la maladie, est-ce que l'activité de la maladie, est-ce que les traitements de la maladie peuvent favoriser ou prévenir ces pneumopathies intertissiles diffuses. Alors, très rapidement, au niveau individuel, aujourd'hui, tout le monde s'accorde à dire sur le fait qu'un des premiers facteurs, c'est un âge tardif au début de la polyarthrite rhumatoïde, puisque quand on compare des gens qui ont développé une PID à ceux qui n'ont pas développé une PID, on a grosso modo 10 ans, 10 années de différence sur l'âge de début de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients qui ont développé une PID étant plus vieux de 10 ans. Le deuxième facteur qui est reconnu aujourd'hui, c'est le sexe masculin. Le troisième facteur qui semble émerger, c'est l'obésité avec un BMI supérieur à 30 kg par mètre carré. Et puis enfin, le tabac, qui là encore, est un facteur de risque. En général, on considère qu'au-delà de 25 paquets d'années, on a un sur-risque de PID. Le dernier facteur qu'on peut mettre dans la classe des facteurs individuels, c'est la génétique. Il y a un facteur de risque génétique qui est conséquent, qui est le principal facteur de risque en termes de poids. C'est un gène qui s'appelle MUX-5B, il y a un variant qui est présent chez 10% de la population générale. Et quand vous regardez les patients qui ont une PID associée à la PR, ce variant est présent chez 30% de ces patients. C'est un variant qui va prédisposer plutôt à la forme fibrosante de la maladie pulmonaire. Et concernant la maladie rhumatoïde en elle-même, cette fois-ci, quelle est la relation entre l'activité de cette maladie rhumatoïde et la survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse, professeur Diodé ? Voilà, alors ça, c'est quand on regarde l' sacre, si je puis dire, des facteurs de risque, c'est-à-dire les facteurs de risque qui sont imputables au rhumatisme inflammatoire chronique. Et on a maintenant plusieurs études qui ont bien montré qu'on avait une relation directe entre l'activité du rhumatisme inflammatoire chronique et le risque de survenue de pneumopathie interstitiale diffuse incidente. On le connaissait déjà ce phénomène avec d'autres manifestations extratitulaires, mais là ça sort clairement d'un effet quasiment linéaire avec le DAS28. Quand vous regardez, finalement moins les patients sont contrôlés, plus ils sont à risque de voir apparaître cette complication pulmonaire qui est très sévère. Pour conclure, professeur Diodé, où en est la recherche dans ce domaine des pneumopathies interstitielles diffuses dans la polyarthrite rhumatoïde ? On pourrait dire qu'il y a deux pans dans cette recherche. C'est la poursuite finalement de l'identification des facteurs de risque de cette maladie, qu'ils soient génétiques ou environnementaux, pour essayer de mieux comprendre la physiopathogénie de cette maladie. Éventuellement, on espère qu'il pourra déboucher sur des stratégies thérapeutiques adaptées et spécifiques. Et la deuxième chose, j'ai envie de dire, c'est le dépistage, puisqu'on va probablement arriver prochainement à des prises en charge qui sont spécialisées, multidisciplinaires pour ces patients. Il va être important d'être capable de les dépister. Et ça, c'est un domaine de recherche qui est en plein boom, qui consiste finalement à savoir si on est capable, dans une population asymptomatique, d'identifier les patients qui vont être à très haut risque de développer cette complication qui, je le rappelle, aujourd'hui, est la deuxième cause de mortalité dans la polyarthrite rhumatoïde. Merci mille fois, professeur Diodé, de nous avoir éclairé sur ces pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde. Quant à nous, chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro sur la Minute Rhumato. À très vite !
Cette semaine, nous allons parler d'ostéoporose avec Dr Poivret, rhumatologue à Metz. Bonjour Dr Poivret. Bonjour, je suis Didier Poivret, je suis rhumatologue. Je travaille à Metz et également à l'hôpital de Brié et dans la CPTS de Brié où nous avons mis en place un parcours de soins du patient ostéoporotique, c'est-à-dire fracturé et âgé, qui part de l'hôpital et qui va jusqu'à 4 à 5 ans plus tard, avec les professionnels de santé de ville et le médecin traitant, pour suivre le patient de façon à ce qu'il bénéficie du traitement et à ce qu'il ne récidive pas les fractures. L'enjeu principal de la prise en charge de l'ostéoporose en médecine générale est de la repérer avant le stade de la fracture ostéoporotique. On sait tous que l'ostéoporose est une maladie caractérisée par une double altération, quantitative de la masse osseuse d'une part et qualitative de la micro-architecture osseuse d'autre part. Mais pour repérer ce mécanisme qui finalement est silencieux, il va donc falloir identifier les patients ayant des caractéristiques favorisant la survenue de l'ostéoporose. Alors docteur Poivret, quels sont les facteurs de risque de l'ostéoporose à retenir en pratique ? Les facteurs de risque sont bien individualisés. Il y a des facteurs de risque majeurs d'avoir une ostéoporose. C'est l'âge, bien sûr, comme toutes les maladies chroniques. Une femme sur trois après 50 ans aura une ostéoporose et un homme sur cinq, nous nous sommes protégés par la testostérone qui diminue d'un pour cent par an à partir de cinq ans, alors que les femmes ont une chute brutale au moment de la ménopause des oestrogènes, et donc une diminution de la formation de l'os. Donc l'âge est un facteur important. Les antécédents de fractures du col fémoral chez un parent du premier degré, c'est-à-dire le père, la mère, les frères ou les sœurs, sont également un important facteur de risque. Et puis, nous autres médecins, nous intéresse la notion de corticothérapie. Une corticothérapie de plus de 3 mois à 7,5 mg d'équivalent près de 10 zones est un gros facteur de risque d'ostéoporose. Et également, maintenant, depuis peu, les hormonothérapies du cancer du sein et du cancer de la prostate sont également des facteurs de risque d'ostéoporose qui sont très importants et qui sont pris en compte par les oncologues. Les facteurs de risque moins importants, mais qui comptent aussi, c'est la consommation excessive d'alcool. Les éthyliques n'absorbent pas bien le calcium et ne fabriquent pas bien le ROS. La consommation excessive de tabac. Depuis peu, on s'est aperçu qu'une consommation excessive de tabac est un gros facteur de risque. Une IMC très basse, inférieure à 19, est un facteur de risque. Et puis, des antécédents de troubles du comportement alimentaire, l'anorexie des sujets jeunes et à l'inverse, les chirurgies bariatriques. Plusieurs années après la chirurgie bariatrique ou après le début de l'anorexie, on peut observer un risque d'ostéoporose qui est important. Si vous permettez, je vais vous parler de deux situations cliniques auxquelles on ne pense pas forcément. C'est la fracture du poignet par chute de la femme en général vers 60 ans. Alors nous allons arriver à l'hiver et il va y avoir des fractures du poignet. Les fractures du poignet actuellement sont très bien réparées par les chirurgiens, souvent sans hospitalisation voire sans intervention, mais une sur deux présente une ostéoporose. Donc ils ont conseillé de demander une densitométrie pour toutes les femmes qui ont souffert d'une fracture du poignet. Et puis une perte de taille récente, alors on dit de 4 cm par rapport à la taille de 20 ans, ou de 2 cm récente, et c'est ça qui est le plus important, une perte de taille de 2 cm récente, avec des douleurs dans le dos, doit faire penser à une osteoporose. Ce sont les facteurs qui nous permettent d'évoquer l'hypnose. Donc finalement, on a peut-être le réflexe de mesurer nos patients, nos petits patients lorsqu'ils sont en phase de croissance durant l'enfance, mais il faut également avoir ce réflexe de mesurer les patients de nouveau en deuxième partie de vie pour essayer de déterminer s'il y a une perte de la taille des patients. Alors au-delà des facteurs de risque, quels sont les signes d'appel de l'ostoporose ? Ce sont les fractures dites graves, l'humérus, c'est-à-dire de l'épaule, par une chute, toujours par chute, et une chute de sa hauteur, ce qui n'est pas toujours facile à faire préciser par les patients. Une chute de sa hauteur au niveau de l'extrémité supérieure de l'humérus, du col du fémur, ou bien trois côtes en même temps, tout cela, c'est forcément une ostéoporose, quel que soit le résultat de la densitométrie. Vous savez que la densitométrie, c'est un bon examen, n'empêche que 50% à peu près des fractures du col du fémur ont une densitométrie à peu près normale. C'est pourtant un signe d'ostéoporose certain, même si la densitométrie montre un T-score qui n'est pas tellement diminué. Alors, concernant justement l'ostéodensitométrie, quelles sont les indications de cet examen en 2023, qu'il faut 2023-2024, puisqu'on arrive à la fin de l'année, qu'il faut retenir, et quelles sont les modalités de remboursement de cet examen actuellement ? Alors, l'examen est indiqué surtout s'il y a eu un facteur de risque, si on a repéré un facteur de risque majeur, par exemple une corticothérapie au long cours, il est bon de faire une densitométrie pour savoir si on va atteindre le risque ostéoporotique ou pas. Lorsque le patient a été victime d'une fracture dite grave, donc encore une fois le col du fémur, l'humérus ou trois côtes en même temps, on est certain que c'est une ostéoporose. Mais la densitométrie va nous permettre d'avoir un test-score de départ et de savoir si notre traitement va être efficace ou non. Et puis, lorsque l'on a un facteur de risque majeur dont on vient de parler, ou même un facteur de risque mineur, on peut demander une densitométrie. Elle n'est pas toujours prise en charge par la Sécurité sociale. Alors, il y a un certain nombre de critères qui permettent de savoir si c'est remboursé ou pas. Alors si c'est remboursé quand il y a déjà eu une fracture, mais disons que c'est peut-être un peu tard, c'est remboursé aussi si un parent du premier degré a eu une fracture, c'est remboursé si l'indice de masse corporelle est inférieur à 19, s'il y a eu une ménopause avant 40 ans et si on est soumis à une corticothérapie de plus de 3 mois. Dans tous les autres cas, normalement, ça n'est pas remboursé. C'est un examen qui vaut à peu près 40 euros facturé par l'assurance maladie telle qu'elle.
Pouvez-vous nous préciser et rappeler ces définitions, s'il vous plaît ? Alors, dans la pratique quotidienne, ce qui nous intéresse, c'est le T-score. Le T-score, c'est une image de la perte osseuse par rapport à l'âge de 20 ans. L'ostéoporose est définie lorsque le T-score est inférieur à moins 2,5. Et elle est grave ou importante lorsqu'il est inférieur à moins 3. Entre un T-score à moins 2, à moins 2,5, on parle d'ostéopénie. Alors les rhumatologues discutent quand même un peu parce que quand on dit une ostéopénie aux patients, ils sont inquiets alors qu'en fait ce n'est pas tellement inquiétant. On se rapproche du T-score à moins 2,5, on refait une densitométrie deux ans plus tard et il n'est pas certain que le T-score va diminuer. Donc ce qu'il faut retenir, c'est que le T-score inférieur à moins de 5 sur l'un des deux sites, c'est une ostéoporose. Les deux sites, c'est la région lombaire et le col du fémur. Si le T-score est inférieur à moins de 5 sur l'un des deux, c'est une ostéoporose. S'il est est inférieur à moins 3 sur l'un des deux, c'est une ostéoporose sévère qu'il va falloir traiter. Le Z-score est beaucoup moins utilisé en pratique courante parce que c'est la perte osseuse par rapport à une population de même âge. C'est utilisé surtout chez les enfants, les sujets jeunes, dans des travaux de recherche et autres, mais en pratique, on ne s'intéresse pas aux T-scores en médecine générale et en médecine libérale. Alors, en dehors de l'ostéodensitométrie, docteur Poivret, y a-t-il d'autres examens, par exemple biologiques, à demander chez un patient ayant des facteurs de risque d'ostéoporose ? Il est bon effectivement de demander un bilan biologique. Ce bilan biologique comportera un bilan phosphocalcique, c'est-à-dire une calcémie, et si cette calcémie est élevée, un dosage de l'apparat hormone, un dosage de la phosphorémie qui doit être fait le matin à jeun, un dosage des phosphatases alcalines et de la vitamine D. Si la vitamine D est basse, c'est-à-dire inférieure à 30 voire à 10 ng par millilitre, il va falloir donner une supplémentation vitaminique et ça favorise une ostéomalacie et donc une élévation du phosphatase alcaline. Il faut s'assurer de l'absence de pathologie hépatique par un dosage des transaminases et surtout une absence d'insuffisance rénale. L'insuffisance rénale est un gros facteur d'ostéoporose en dosant la créatine et le débit de filtrations glomérulaires. Éventuellement, si on a le moindre doute, en particulier si l'état général est altéré, si les douleurs ont lieu la nuit, etc., on éliminera un myélome par une électrophorese et une immunohélectrophorese. Alors, le le travail de Keller-Bunscore est souvent donné en même temps que le résultat de la densitométrie. Toutes les études montrent qu'il n'apporte rien de plus par rapport au T-score. En outre, son utilité et la façon de calculer, surtout, sont très discutées, voire discutables, parce que les différents calculs sont des calculs extrêmement complexes et qui n'ont pas de signification clinique réelle. En tout cas, ça ne va pas changer notre attitude thérapeutique qui est basée sur le T-score. Par contre, quelques machines donnent un VFA, c'est-à-dire un Vertebral Fracture Assessment, c'est-à-dire une radiographie, une sorte de radiographie de l'ensemble de la colonne dorsolombaire qui permet de repérer des tassements vertébraux qui sont passés inaperçus. Un tiers des tassements vertébraux passent inaperçus et ça change l'attitude thérapeutique. Donc, c'est un élément qui peut être important et intéressant. Alors justement, parlons de l'attitude thérapeutique. Quels sont les take-home messages à retenir dans le traitement en 2023-2024 de l'ostéoporose ? Il faut traiter les patients qui sont victimes d'une fracture grave, quel que soit le résultat de la densitométrie, sauf si le T-score est supérieur à moins 1. On peut penser que c'était une chute tout de même à haute énergie, c'est-à-dire d'un escabeau ou quelque chose comme ça. Il faut donc traiter les fractures graves et traiter si sur l'un des deux sites de mesure, lombaire et fémoral, on a un T-score inférieur à moins 3. Entre moins 2,5 et moins 3, on discute en fonction de l'âge, des autres pathologies. Éventuellement, c'est le rôle du rheumatologue de donner un avis, mais là on peut discuter. Alors en première intention, on utilise des diphosphonates. Il existe maintenant une forme qui se prend après le petit déjeuner et qui est bien plus simple pour le patient une fois par semaine qu'autrefois où il fallait rester le matin, un jeûne, debout ou assis pendant une demi-heure, avec parfois des gastralgies du fait d'un passage du comprimé au niveau du cardiaque. Ces effets secondaires n'existent plus sous cette forme gastro-résistante, donc c'est extrêmement intéressant. Il faut toujours faire précéder cette prescription par un bilan dentaire, parce que lorsque l'on effectue une extraction dentaire après au moins trois mois de traitement par diphosphonate, on a un risque minime d'ostéonécrose, mais qui est marqué dans la fiche du produit. Et puis sur internet, il y a une multitude de fake news là-dessus, comme si cette ostéonécrose était extrêmement fréquente. Elle est fréquente lorsqu'on utilise les diphosphonates à des doses 100 fois supérieures en cancérologie, dans des métastases osseuses, où évidemment le pronostic vital est engagé et où l'affaire est beaucoup plus complexe. Mais en matière d'ostéoporose, aux doses qu'on utilise, on estime que c'est une fois sur 100 000 qu'on va avoir une ostéonécrose. Cette ostéonécrose de la mâchoire risque d'arriver en cas d'avulsion dentaire. Les dentistes savent la traiter. Il faut savoir aussi que lorsqu'on effectue une avulsion dentaire après un traitement par diphosphonate, souvent on a un retard de cicatrisation, c'est-à-dire que la cicatrisation osseuse et gingivale va être un peu plus longue que d'habitude. Alors on préconise un bilan dentaire auparavant, s'il faut faire des extractions dentaires, on les fait, pour être sûr que nous avons une bonne cicatrisation gingivale, ça c'est pas de problème, mais aussi osseuse, on attend deux mois après l'extraction dentaire pour mettre en place le traitement par diphosphonate, moyenne en quoi le risque d'ostéonécrose est pratiquement nul, en tout cas largement inférieur à celui d'une fracture du col fémoral, donc vous savez qu'elle emporte le diagnostic vital dans 30% des cas, ce qui n'est pas rien. Et les patients récidivent dans les deux ans qui suivent le plus souvent. Donc, voilà. Il vaut prendre du diphosphonate plutôt que de ne pas prendre ce traitement.
Alors, le risedronate, il faut préciser sur l'ordonnance, gastro-résistant, et le patient peut le prendre après son petit déjeuner. Il ne doit pas se recoucher après son petit déjeuner pendant une demi-heure, mais enfin, ça, c'est quand même assez acceptable. Y a-t-il d'autres éléments à surveiller chez le patient sous diphosphonate ? On a vu l'intérêt de faire un bilan dentaire avant et d'attendre trois mois s'il y a besoin de faire des extractions chez le patient qui a des diphosphonates, ou d'attendre deux mois pour les introduire après les extractions. Mais y a-t-il d'autres éléments à surveiller avec ces traitements ? Alors, ces traitements sont en général très bien surveillés, très bien supportés, pardon. On peut préconiser une hygiène buccodentaire maximale, c'est-à-dire se brosser les dents après chaque repas, voire utiliser un fil dentaire et aller chez le dentiste au moins une fois par an. Il n'y a aucun problème pour traiter les caries, tout ce qui est superficiel, tout cela ne pose pas de problème. Les dentistes sont parfois un peu récalcitrants à l'idée de traiter des patients qui ont eu des diphosphonates, mais en fait, il faut les rassurer, ce sont des complications tout à fait exceptionnelles, alors que les chirurgiens orthopédistes vous diront que les patients qui se fracturent deux fois le col du fémur, une fois à droite, une fois à gauche, c'est loin d'être rare. Ok, ok. Et finalement, quand est-ce qu'on stoppe ces traitements au cours de la vie d'un patient ? Par exemple, j'imagine un patient qui a une patiente qui a une fracture du col du fémur, qui a une indication de traitement par diphosphonate, qui a 69 ans. Combien de temps on laisse le traitement ? Quelles sont les recommandations en la matière ? Alors, il faut atteindre un T-score supérieur à moins 2 et non pas moins de 5 pour être sûr que l'os a retrouvé une solidité normale. Et puis, bien entendu, il ne faut pas qu'il y ait eu de nouvelles fractures. Donc, ça prend en général 4 ou 5 ans. On peut aller plus loin. Il faut tout de même savoir que les diphosphonates, au-delà de 6 ans, 6 à 7 ans, perdent de leur efficacité. Ils ne permettent plus de regagner de l'os. Donc au bout de 6 ans, on change et on utilise en général le dénosumab, qui s'utilise une fois en injection sous-cutanée tous les 6 mois, qui ne peut pas être prescrit en première intention par la législation française. La première ordonnance doit être effectuée par un rhumatologue. Sur une ordonnance d'exception, le renouvellement peut être fait par le médecin traitant. Le Dénosumab a montré son efficacité durant au moins dix ans. En général, six ans plus dix ans, ça fait seize ans. En général, on finit par atteindre la cible thérapeutique. Il est essentiel aussi de savoir qu'il ne faut pas arrêter le dénosumab brutalement. Si on arrête brutalement le dénosumab, il y a une perte osseuse extrêmement rapide. Il est conseillé actuellement de faire, entre 3 et 6 mois après la dernière injection, une perfusion de zoledronate qui pourra être renouvelée 6 mois plus tard si un dosage des CTX, le dosage des CTX c'est la traduction du renouvellement osseux, si ce dosage des CTX reste élevé, on fera une puis une deuxième injection de zoledronate 3 et 6 mois tard, pour être sûr de ne pas induire de tassement vertébral. Donc en fait, une fois qu'on a introduit le traitement par diphosphonate, quand doit-on refaire une ostéodensitométrie ? Cinq ans après ? Alors, on peut refaire une densitométrie deux ou trois ans plus tard. En général, on a un bon résultat. Si on a un résultat stable, voire une dégradation du T-score, alors il faut passer tout de suite au deuxième traitement qui est le dénosumab ou éventuellement au thériparatite. Le thériparatite a une AMM lorsqu'il y a deux tassements vertébraux. C'est le seul traitement qui soit réellement ostéoformateur dont nous disposons. Les diphosphonates inhibent les ostéoclates, inhibent la destruction de l'os. Le véritable traitement ostéoformateur, c'est le teriparaty. Il ne doit par contre pas être utilisé par précaution en cas d'antécédents cancéreux. Ok, donc du coup, je prescris des diphosphonates, je fais attention au bilan dentaire et je préviens les malades d'avoir une hygiène buccodentaire très soigneuse. Et je peux faire une osteodensitométrie 3-4 ans après. Et si l'osteodensitométrie ne rapporte pas de bons scores, finalement, on peut adresser au rhumatologue. C'est une situation de bon adressage. Oui, oui. Et le rhumato pourra mettre en place le traitement par dénosumab. Tout à fait. Souhaitez-vous faire passer un dernier message, docteur Poivret, concernant l'ostéoporose, avant de conclure ce podcast ? Le dernier message, c'est que nous, médecins, nous sommes chargés de proposer un traitement médicamenteux, mais il faut aussi des changements de mode de vie en général, éviter les chutes à domicile. Les chutes après 80 ans sont le premier facteur de risque de fracture. Les patients ont souvent bien du mal à enlever les tapis, à mettre une rampe dans les escaliers et ainsi de suite, alors qu'il existe une multitude d'aides. Les assistantes sociales connaissent cela pour pouvoir mettre une douche à l'italienne, par exemple. C'est dans la salle de bain et dans les cuisines qu'on tombe le plus. Donc, attention au risque de chute. On leur conseille également de marcher un petit peu tous les jours 20 minutes. Ça permet d'améliorer la structure osseuse et d'absorber trois produits laitiers. Là aussi, sur internet, il existe une multitude de fake news, vous savez que le lait donne le cancer et je ne sais quoi, alors qu'en fait, ça ne donne ni le cancer ni d'autres maladies. Trois produits laitiers, ça suffit pour apporter un gramme d'eau de calcium par jour et c'est nécessaire pour garder une structure osseuse normale. Donc, marcher, ne pas tomber et prendre trois produits laitiers par jour. Eh bien voilà, merci Dr Poivret, à bientôt. C'est moi qui vous remercie, à bientôt. C'est la fin de ce podcast. Chères auditrices et chers auditeurs, je vous donne rendez-vous la semaine prochaine pour un nouvel épisode du podcast de Guidelines.ca. Si vous avez aimé cet épisode, je vous invite à vous abonner à notre podcast, bien sûr, et laissez-nous une note, un commentaire. On les lit tous. Au revoir.
Je suis pneumologue au CHU d'Amiens et surtout responsable du groupe de recherche et d'enseignement en pneumo-infectiologie. Je vais vous résumer en moins de cinq minutes les infections à mycobactéries non tuberculeuses. Un exercice un peu difficile au vu du sujet. Les mycobactéries non tuberculeuses sont des bactéries dont le réservoir est l'environnement. Le premier point extrêmement important extrêmement important à garder en tête, c'est que normalement, elles ne sont pas des pathogènes strictes de l'homme. Il va donc falloir chercher des arguments pour dire, lorsqu'on les isole dans les bronches d'un patient, quels sont responsables des symptômes cliniques et radiologiques de ce dernier. Donc, première chose, on cherche les critères d'infection à mycobactéries non-tuberculeuses, c'est-à-dire des critères cliniques et radiologiques de ce dernier. Donc, première chose, on cherche les critères d'infection amicobactérienne non-tuberculeuse, c'est-à-dire des critères cliniques, il faut que le patient soit symptomatique, des critères radiologiques, il faut que le patient ait des anomalies, qu'ils soient des micronodules, des masses, des nodules excavées, des dilatations des bronches. Il faut avoir éliminé tous les diagnostics plus probables que les infections à mycobactéries pour expliquer les symptômes du patient. Et puis, il faut des prélèvements positifs, au moins deux examens cytobactélogiques des crachats au moins distant de 7 à 15 jours ou un prélèvement perfibroscopique positif. Donc, une fois qu a des arguments pour parler d'infection amicobactérie non tuberculeuse, il va falloir discuter si on met un traitement. Le traitement n'est pas systématique dans le cas des infections amicobactérie non tuberculeuse. Ce traitement se discute sur une balance bénéfice-risque. On prend en compte la sévérité clinique du patient et les problèmes potentiels de tolérance. Et donc on va essayer d'éviter de surtraiter et d'exposer mon patient de la toxité ou de sous-traiter et laisser évoluer une infection. Et lorsqu'on décide de traiter, le traitement est généralement basé sur au moins trois antibiotiques en association. Pour certaines mycobactéries, on connaît la molécule clé, le pilier. Pour d'autres, ce n'est pas le cas. Et le traitement, c'est un traitement qui est prolongé. C'est au moins un an après négativation des prélèvements. Les principales mycobactéries qu'on va retrouver en France responsables d'infections pulmonaires, c'est d'abord Mycobacterium avium complexe, qui est clairement la plus fréquente en France et globalement dans le monde. La molécule clé pour la prise en charge de ces infections, ce sont les macrolides, la claritromicine ou l'azitromicine, associées à de la rifampicine et de l'ethambutol. Et donc, si on doit demander un antibiogramme, c'est uniquement la sensibilité aux macrolides et éventuellement aux aminosides. La deuxième mycobactérie la plus fréquemment retrouvée et responsable d'infections en France, c'est Mycobacterium xenopi. Mycobacterium xenopi, on ne connaît pas la molécule clé. Les molécules qui ont les CMI les plus basses, c'est Claritromicine et Moxifloxacine. Donc en général, on choisit une des deux et pour l'instant, il n'y a pas de preuve de différence en termes d'efficacité de ces deux molécules auxquelles on associe de nouveau rifampicine et thymbutol. La troisième mycobactérie la plus fréquemment retrouvée en France, c'est une mycobactérie qui est classée dans les mycobactéries dites à croissance rapide, c'est Mycobacteum abscessus, qui est elle-même un complexe associant abscessus, macilin C et bolétie. Et là, on part sur une phase intensive avec des traitements intraveineux et éventuellement des traitements perros, puis une phase de consolidation d'une durée variable qu'on essaye de faire perros. Mais c'est très difficile à prendre en charge. Et enfin, on a Mycobacterium kansassii, qui est une mycobactérie à croissance lente, dont la molécule clé, ce sont la rifampicine, associée à étambutol et isoniazide, et ce, pour une durée de un an. Donc la prise en charge, elle est complexe, elle est difficile, c'est associé à des grosses toxicités. Donc il y a vraiment une balance bénéfice-risque à faire une fois qu'on a affirmé le diagnostic pour décider d'un traitement.
Les cours du Collège de France, Sonia Garel, chair neurobiologie et immunité. Bonjour et bienvenue pour ce deuxième cours de la série de cette année qui porte sur les cellules immunitaires du cerveau, origines, fonctions et implications dans les maladies neurodégénératives. On continue d'être en visio, c'est-à-dire que le cours a lieu avec cinq personnes, que je remercie d'être là aujourd'hui, et est filmé et retransmis sur le site quelques jours après. On a vu la semaine dernière, au dernier cours, des perspectives historiques sur les interactions neuro-immunitaires. Aujourd'hui, on va vraiment plonger un petit peu dans le vif du sujet en s'intéressant à l'origine et à la diversité des cellules immunitaires du cerveau. En particulier, on va s'intéresser aux microglies, aux macrophages, mais également à d'autres cellules. On va un petit peu s'intéresser à ça avant de vraiment s'intéresser aux fonctions de ces cellules et aux fonctions dans les cours 3 et 4 et à leur implication dans les maladies neurodégénératives et plus particulièrement la maladie d'Alzheimer. Donc origines et diversité des cellules immunitaires du cerveau, je vais un petit peu vous raconter ce dont on va parler aujourd'hui et en le remettant dans le contexte de ce qu'on a vu auparavant dans la leçon inaugurale et dans le premier cours. Les cellules immunitaires du cerveau, une grande partie de ces cellules, ce sont ces microglies, qui sont les macrophages résidant dans le cerveau et qui ont été découverts par Pio del Rio Ortega il y a un peu plus d'un siècle. Parmi d'autres cellules gliales, ici les astrocytes ou les oligodendrocytes, qui sont des cellules du cerveau qui ne sont pas des neurones, c'est la définition des cellules gliales, ici les microglies. Les microglies recouvrent le parenchyme du cerveau et ont la propriété de se transformer en conditions neurodégénératives pathologiques comme représentées ici. Alors, qu'est-ce que c'est que ces cellules ? Ce sont des macrophages, c'est-à-dire des phagocytes, des cellules de l'immunité innée qui sont présentes dans le système nerveux central, cerveau, moelle, épinière, qui forment à peu près 10 à 15 % des cellules du cerveau et qui ont cette capacité de transformation. Jusqu'à présent et pendant longtemps, l'identification des microglies a reposé sur leur localisation et leurs propriétés, les macrophages résidents du cerveau. Une question importante, c'est quelle est leur origine, parce qu'on va voir que l'origine de ces cellules, aujourd'hui, a une importance sur la manière dont elles contribuent au développement et au fonctionnement du cerveau. On a vu aussi au cours dernier que les macrophages ont une capacité de se transformer, de changer d'état. Les macrophages peuvent être des cellules dans un état homéostatique, c'est-à-dire conditions physiologiques où il ne se passe rien, et qui peuvent se transformer en des cellules qui ont été longtemps caractérisées comme étant un phénotype M1, un phénotype pro-inflammatoire qui va se mettre à produire tout un tas de cytokines ou des facteurs sécrétés qui vont promouvoir l'inflammation. On va avoir toute une cascade en aval. Et d'un autre côté, pouvoir adopter des propriétés différentes, ce qu'on appelle le phénotype M2, qui lui est anti-inflammatoire et qui va permettre un retour à une situation normale justement, normale. Donc, on a ces deux caractéristiques, et l'étude des macrophages en dehors du système nerveux a vraiment permis de définir ces états M0 homéostatique, M1 pro-inflammatoire, M2 anti-inflammatoire. Et ce qu'on va voir aujourd'hui, finalement, c'est que cette dichotomie, ce dualisme dans le contexte des microglies depuis 10-15 ans a vraiment explosé et qu'on a vraiment une multitude d'états microgliaux différents qui vont là aussi être importantes pour comprendre ce qu'elles font dans différents contextes et que la dichotomie M1-M2 n'a plus vraiment raison d'exister. Et puis enfin, des microglies dans le cerveau, la population principale de cellules immunitaires dans le cerveau, mais on verra, et là encore ce sont vraiment des développements assez récents, que ces cellules ne sont pas les seules. On a d'autres macrophages, collectivement appelés border associated macrophages, ou BAMs en anglais, ou CAMs pour CNS, système nerveux central associated macrophages. Et on a aussi la présence de vaisseaux lymphatiques autour du cerveau qui vont drainer les cellules immunitaires, des cellules immunitaires dans les méninges et aussi une entrée, une circulation de cellules immunitaires circulantes dans des contextes pathologiques, mais pas uniquement. Donc au-delà des microglies, d'autres cellules du système immunitaire. Donc le cours d'aujourd'hui va vraiment être, on va dire, divisé en trois aspects qui sont de longueur un peu inégale. La première, c'est vraiment, on va regarder quelle est l'origine des microglies et des autres macrophages. Ensuite, on va regarder comment est-ce que les cellules acquièrent une identité microgliale et puis on va dire des états microgliauxux, une microglie ou plutôt des microglies. Et enfin, on va venir faire un petit panorama assez rapide sur les autres cellules immunitaires du cerveau et dans des contextes plutôt physiologiques avec un petit peu de pathologie. La première partie va être beaucoup plus développée parce que je vais aussi l'utiliser pour présenter des outils techniques et technologiques qui ont permis chez la souris de vraiment établir l'origine des microglies et ses différents états. On commence par les origines. Si historiquement Pio del Rio Ortega avait déjà identifié ces cellules comme étant différentes des autres cellules du cerveau, notamment des neurones, mais aussi des autres cellules gliales. Il avait dit que ces cellules devaient avoir une origine mésodermique et proposait que ces cellules étaient des immigrantes ou des migrantes, des cellules qui rentraient dans le cerveau mais qui avaient une origine extérieure au cerveau. Et en fait, il y a toute une série de travaux, notamment dans la deuxième partie du XXe siècle, qui ont permis de montrer qu'il existait des cellules souches dans la moelle osseuse, que je vais appeler ici HSC pour Hematopoietic Stem Cells, qui produisent une grande partie des globules blancs, des leucocytes circulants dans la circulation sanguine, dont certaines de ces cellules sont des monocytes. Des études in vitro de différenciation en prenant ces monocytes circulants, ces cellules circulantes ou ces cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, ont permis de montrer qu'elles pouvaient être différenciées in vitro ou même in vivo dans tout un tas de types cellulaires. Et donc a émergé l'hypothèse, le concept, que ces cellules, via des monocytes circulants, pourraient ensuite envahir les tissus et, dans le contexte des microglies, le cerveau et donner naissance à ces macrophages résidents. C'était le système phagocytaire mononucléaire MPS, l'hypothèse de Van Fers, dans les années 1970, qui a postulé que ces cellules microgliales pouvaient dériver de ces cellules souches via une circulation de monocytes et l'implantation, l'infiltration de monocytes dans le cerveau.
C'est un ensemble de travaux qui ont été publiés dans les années 2007-2010 de différents laboratoires qui ont notamment utilisé la technique de parabiose chez la souris, c'est-à-dire qu'on peut relier les circulations, les systèmes circulatoires de deux souris et les maintenir en interaction pendant plusieurs mois, donc 5 mois dans cette expérience et 12 mois dans d'autres expériences, et vraiment regarder si des cellules circulantes d'une souris, où les cellules circulantes sont marquées par exemple, peuvent passer dans l'autre souris et coloniser les tissus. Et donc, ce qui est vraiment apparu, c'est que les cellules circulantes, même en cas de parabioses, ne sont pas capables de rentrer dans le cerveau et de se devenir des microglies. Et c'est également le cas lorsque l'on réalise des pathologies, par exemple une axotomie du nerf facial ou dans des contextes de maladies de Charcot, de modèles génétiques de souris de maladies de Charcot, où l'on a ici une microglio, c'est-à-dire une multiplication des microglies, parfois une mort cellulaire, une mort neuronale. On pensait que les cellules pouvaient rentrer dans ce contexte-là. En fait, non, ce sont ces cellules résidentes qui se divisent. Même lorsque l'on fait des transplantations de moelle osseuse, c'est-à-dire quand on fait des greffes de moelle osseuse, on irradie la moelle osseuse des souris, on remet ces cellules greffées, par exemple des cellules marquées, pour regarder ce qui se passe, on n'a en fait toujours pas d'implantation de ces cellules. On l'a uniquement lorsque l'on fait une irradiation et une transplantation massive, où l'on sait que cette barrière ici, entre la circulation sanguine et le cerveau, la barrière hémato-encéphalique, est rompue. Et à ce moment-là, on peut avoir une entrée, mais c'est dans des circonstances très particulières où on a irradiation et transplantation. Lorsque l'on n'a que irradiation et que la barrière est quand même maintenue, on a une entrée de monocytes circulants, mais ces cellules ne deviennent jamais des microglies. Donc vraiment, cette hypothèse que les microglies puissent venir de monocytes circulants et dériver dans ce contexte-là, participer aux microglies, a été définitivement oubliée, éliminée grâce à ces travaux de parabioses, de transplantations, d'irradiations. Donc, il ne peut y avoir, on va dire, implantation de monocytes circulants dans le parenchyme nerveux qui deviennent à ce moment-là des microglies que quand il y a une grosse disruption de la barrière hémato-encéphalée et qu'il y a énormément de cellules circulantes produites dans des contextes vraiment très particuliers et anormaux. Donc, d'où viennent ces cellules ? La manière dont ça a vraiment été démontré repose sur une technique de génétique de traçage chez la souris qui permet de suivre les cellules in vivo. Je vais prendre quelques minutes pour la montrer, pour vous expliquer. Ça repose sur des outils génétiques qui ont été identifiés chez la bactérie et qui permettent chez la souris de faire exprimer cet enzyme que l'on appelle la crée recombinase. On a une souris qui va exprimer une crée recombinase, par exemple dans un type cellulaire. Et puis, on va avoir, sur un autre morceau de chromosome, ce rapporteur où on a deux sites qui sont dits LOXP, qui vont être reconnus par cette recombinase, un STOP, et puis une molécule, par exemple, fluorescente, la GFP. Ici, lorsque la crée n'est pas exprimée, on a ce stop et la GFP n'est pas exprimée. Si on est dans une cellule dans laquelle la crée s'exprime, la crée va être produite, va reconnaître les deux sites LOXP et va exciser le fragment situé entre les deux sites pour n'en laisser plus qu'un en recombinant l'ADN. Et à ce moment-là, on va avoir élimination du stop, production de la GFP et donc la cellule va devenir fluorescente. Et cette cellule fluorescente devient fluorescente de manière permanente même même si la craie n'est plus exprimée, puisque cette recombinaison est définitive et permanente, et qu'en général, on va utiliser ici un promoteur ou une région qui est exprimée dans toutes les cellules. Donc ça va nous permettre de marquer définitivement les cellules et de faire du lignage cellulaire chez la souris. Une petite variante de cette approche, c'est d'utiliser ce que l'on appelle des cré-ER ou ERT2, où la cré-recombinase a été fusionnée avec un dérivé des récepteurs aux oestrogènes qui, normalement, est maintenu dans le cytoplasme par l'interaction avec une protéine. Ce que l'on peut faire, c'est produire un ligand exogène, le tamoxyphène ou l'hydroxytamoxyphène, que l'on amène, par exemple, par une injection. Ce tamoxyphène va permettre de libérer ce petit fragment ER ou ERT2 qui maintenant va transloquer dans le noyau et dans le noyau va pouvoir effectuer cette recombinaison. Et là encore, cette recombinaison est définitive et on va avoir une cellule fluorescente. La combinaison de ces deux approches va vraiment permettre d'avoir une localisation spatio-temporelle assez précise. Ici, avec le système CRE-ERT2, on peut induire la recombinaison en ajoutant ce tamoxyphène de manière très ponctuelle, en induisant une recombinaison à un moment donné, marquer de manière temporellement contrôlée et transitoire la descendance d'un groupe de cellules. Ce type d'expérience développée chez la sourine vivo a été vraiment clé pour identifier l'origine des microglies dans le cerveau. Ce sont des travaux de Myriam Merad et de Florent Ginoux en particulier qui ont permis de montrer que les microglies dérivent d'une population de cellules très précoces qui font partie de la vague primitive des mato-peuillaises, donc dans le sac vitélin, produit dans le sac vitélin, qui est une annexe extra-embryonnaire de l'embryon, que ces cellules vont produire des macrophages primitifs qui vont coloniser le parenchyme du cerveau, que cette population de microglies va, tout au long de la vie, à l'échelle de la population, se renouveler et coloniser le cerveau, et que ces cellules descendent des cellules qui ont colonisé le cerveau pendant la phase embryonnaire. Ces conclusions ont pu être tirées d'un marquage transitoire des progéniteurs du sac vitélain et de suivre leur descendance tout au long de la vie. On peut aussi suivre cette phase précoce de colonisation de la vague primitive en utilisant des souris, par exemple, qui vont exprimer la GFP, la Green Fluorescent Protein, dans ces cellules microgliales ou hématopoïétiques, ici sous le contrôle du gène, du locus CX3-CR1, qui va être utilisé de manière assez récurrente. On voit ici un embryon où on voit toute cette vague primitive de macrophages qui colonisent tout l'embryon et on peut le suivre à des stades vraiment très précoces où l'embryon est à peine en train d'être formé. Ce stade est vraiment le premier moment où les neurones commencent à se former. Les microglyphes commencent à envahir le cerveau au moment où les premiers neurones commencent à apparaître. On peut même suivre de manière dynamique cette colonisation.
Pour sortir du sac vitélin, transitent par la circulation sanguine et ensuite ressortent de la circulation sanguine pour aller coloniser les tissus. Cette vague primitive d'hématopoïase produit des macrophages qui vont coloniser tout l'embryon, le cerveau, mais pas que. Dans le contexte des microglies et du cerveau, ces cellules restent ensuite pendant toute la vie. On pense que c'est la fermeture de la barrière hémato-encéphalique qui isole ces cellules du reste de la circulation. Mais finalement, qu'est-ce qu'il en est pour les autres types de macrophages ? Est-ce que tous ces autres macrophages dérivent des monocytes ou alors dérivent de ces cellules, de cette hématopoïèse primitive ? Il y a différents travaux qui ont permis là aussi de marquer de manière temporaire, transitoire, différents progéniteurs qui ont été réalisés notamment par les laboratoires de Florent Gineau, de Frédéric Geismann, de Marco Prinz et de Stéphane Jung et qui ont permis de montrer qu'il y a plusieurs vagues de génération des macrophages, notamment au cours de l'embryogénèse. Ici, ce sont les progéniteurs dans le sac vitélain. Dans cette annexe embryonnaire précoce, on a une première vague qui va générer des progéniteurs qui peuvent faire des cellules érythroïdes et myéloïdes. On les appelle des EMP pour Erythro Myéloïde Progenitors. Ces premiers EMP, qui sont CKIT+, CD41+, vont donner naissance à ces macrophages qui vont donner naissance aux microglies. Et puis, un tout petit peu après, on va avoir une autre vague d'EMP qui vont, eux, transiter par le foie fétal, par un intermédiaire monocytaire et donner naissance à pratiquement tous les macrophages résidant des différents organes, le foie, les reins, les poumons, etc. D'autres expériences de marquage transitoire en utilisant des créés, des créures, là encore avec ce locus, ont vraiment permis de montrer que, de manière prénatale, les macrophages, par une première vague, produisent les macrophages du sac vitélin, les précurseurs EMP du sac vitélin vont générer les microglies et toute une série, finalement, de macrophages résidents. Alors que dans la phase postnatale, on va avoir toujours ces cellules hématopoïétiques qui vont être capables, d'une part, de produire des macrophages qui vont vraiment aller dans des organes barrières, par exemple, comme les intestins, ou de produire des monocytes, des macrophages qui vont être capables de coloniser les tissus dans un contexte d'inflammation, de réparation, de pathologie. On a le sac vitélin qui produit des EMP. Une première vague qui va faire ces EMP primitifs qui vont faire les microglies. Une deuxième phase qui va faire d'autres EMP qui vont donner naissance aux macrophages résidents, la majorité des macrophages résidents des organes, et ces cellules de la moelle osseuse vont uniquement donner naissance à des macrophages barrières. Ces précurseurs de la moelle osseuse viennent vraiment d'un autre dérivé embryonnaire, l'aortgonademésonephrose, et ont en fait une origine qui est finalement relativement différente en termes d'embryogénèse. Donc on se retrouve avec un schéma assez, on va dire, classique, et on peut quand même se poser la question de savoir finalement à quel point est-ce que tout cela est vraiment stable ou pas au cours du temps. Ce que l'on peut voir, c'est que finalement, en cas d'inflammation, si les microglies résidentes sont des cellules qui ont une origine embryonnaire, on a entré de macrophages dans le tissu nerveux, dans le cerveau, mais ces macrophages dérivés de monocytes vont avoir une vie courte. On peut distinguer tous ces différents macrophages et ces précurseurs par des marqueurs moléculaires, mais aussi identifier des voies ou des facteurs qui vont être clés pour leur développement. Par exemple, ces EMP du sac vitélin vont vraiment être caractérisés par l'expression du facteur de transcription PU1 et aussi du facteur IRF8, qui vont être tous les deux absolument clés pour le développement de ces EMP. Et puis, on peut distinguer ces deux types d'EMP qui vont donner naissance soit au microglies, soit à d'autres types de macrophages, par le fait qu'ils dépendent du facteur de transcription c-MIB, ou qu'ils sont indépendants du facteur de transcription c-MIB. On est capable d'identifier différentes voies, différents facteurs qui vont contribuer de manière différente à la génération de ces différents poules de macrophages. Les microglies sont quand même une population extrêmement à part, dans le sens où elles sont entièrement issues de l'hématopoïèse primitive très précoce et elles ne sont pas remplacées ou elles ne sont pas au fur et à mesure remplacées par d'autres types de macrophages comme dans d'autres tissus. Alors, est-ce que c'est vrai tout au long du temps ? Est-ce que finalement la niche du cerveau ou la niche du foie, des poumons, des intestins peut changer au cours du temps ? Par exemple, chez l'animal, on peut imaginer qu'on va avoir des microglies qui dérivent vraiment d'un précurseur embryonnaire, et puis, avec le temps, on va avoir certains monocytes circulants ou d'autres cellules qui vont rentrer et être capables de coloniser cette niche, comme on l'a dans les premières phases du développement. Pour répondre à cette question, la génétique de la souris a été particulièrement importante. Plusieurs papiers ont permis de générer et définir des marqueurs cellulaires utilisant la crérocombinase, par exemple, qui marquent de manière très spécifique ces cellules qui sont dérivées de la moelle osseuse et de regarder au cours du temps comment ces cellules dérivées de la moelle osseuse et des monocytes contribuent à ces différents poules, soit de microglies, soit de macrophages. Ce que l'on peut voir ici, je ne sais pas si vous pouvez le voir, les cellules sont représentées en rouge. Ça, c'est une lignée qui permet de marquer toutes les cellules dérivées des monocytes, des neutrophilosymes et des monocytes, et de regarder la contribution chez l'adulte des cellules circulantes aux différentes souches. Alors, vous pouvez voir que dans le cerveau, on n'a absolument aucune contribution en conditions physiologiques. On n'a aucune cellule circulante rouge qui rentre et s'implante dans le cerveau. Encore une fois, très probablement, l'idée, c'est que la barrière hémato-encéphalée, qui permet de limiter le passage de cellules entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral, empêent cette implantation. Dans la peau, on a des cellules de longue errance dans l'épiderme qui sont absolument là aussi générées de la phase très précoce de colonisation, alors que dans le derme, on va retrouver beaucoup de cellules circulantes qui s'implantent dans cette structure. On a tout un tas de situations intermédiaires. Ici, dans le foie, les cellules de Kupfer dérivent des dérivés EMP de la deuxième vague et on n'a pas du tout d'implantation, alors que dans les intestins, cette fois-ci, dans l'épithélium intestinal, on va avoir vraiment une énorme contribution de ces monocytes circulants qui contribuent au macrophage.
Dans le cerveau, c'est très clair, toute la colonisation microgliale vient vraiment, jusqu'à présent, ce qu'on a vu, vient vraiment uniquement de la première vague primitive extrêmement précoce. Une autre lignée a également montré que même dans un cas pathologique, par exemple d'AVC induit chez la souris ou une ischémie forte, on est capable d'identifier les cellules dérivées de ces cellules monocytaires dans le cerveau. Ce qu'on voit, c'est que quand on a une grosse lésion dans le cerveau liée à un AVC induit, on a une entrée massive de cellules monocytaires dérivées de la circulation sanguine, mais ces cellules ont une vie très courte, participent à la réparation, à la gestion de la lésion, de l'inflammation, etc. Quelques temps après, on ne retrouve plus aucune de ces cellules présentes dans le cerveau. Donc, les cellules qui rentrent, même en cas pathologique chez la souris, dont on peut identifier l'origine par des marqueurs, par du traçage cellulaire, notamment des lignées créées, on ne les retrouve pas. Ce qui est intéressant aussi dans ce système, et on verra ça au cours prochain sur les fonctions, c'est que ces cellules qui rentrent, même si elles sont transitoires, ont un rôle clé pour la manière dont l'animal se remet ou non de cet accident cérébral vasculaire, notamment en dialoguant, en interagissant avec les microgies qui sont présentes, les macrophages résidents. Donc on a vraiment une vision qui paraît limpide. Et comme bien sûr, quand on a une vision totalement limpide et très claire, il y a toujours quelques expériences ou quelques éléments qui laissent à penser que ça pourrait être un petit peu plus compliqué. Juste pour préciser avant, on a cette phase primitive du sac vitelin, on a ce que l'on appelle une phase transitoire définitive qui vient aussi du sac vitelin, qui est donc cette phase orange, et une hématopoïèse définitive qui vient de ces dérivés et passe par des cellules hématopoïétiques souches. Quels sont les éléments qui ne rentrent pas tout à fait dans ce tableau ? Le premier, finalement, c'est l'exemple du poisson zèbre. Chez le poisson zèbre, ce qui a été montré, c'est que les microglies viennent toutes au début d'une vague primitive embryonnaire indépendante de ces mibes, mais que par contre, contrairement à ce qu'on voit chez la souris, elles sont intégralement remplacées par des microglies qui ont une origine de la vague définitive, donc des cellules hématopoïétiques souches, pendant la phase juvénile, et que chez l'adulte, toutes les microglies, ce qui est vraiment radicalement différent chez la souris, toutes les microglies dérivent de ces cellules souches hématopoïétiques. Et il y a plusieurs laboratoires qui ont montré la même chose. Donc un autre exemple, un exemple d'un autre animal dans lequel finalement c'est différent. Et puis chez la souris, il y a des petites données un petit peu mystérieuses qu'on n'arrive pas très bien à réconcilier avec le modèle existant et notamment des microglies qui expriment le facteur de transcription OXB8 qui ont été décrites comme finalement participant à une sous-population de microglies, ici qu'on peut marquer en rouge parmi l'ensemble des microglies marquées ici en vert, et des microglies qui apparaissent pendant la fin de l'embryogénèse et plus particulièrement pendant la période post-natale et qui, elles aussi, peut-être, aura une origine un petit peu différente, qui n'est pas encore bien décrite ou bien comprise. Et ces microglies seraient localisés, enfin sont localisés, dans des endroits un petit peu particuliers ou différents du cerveau. On en retrouve plus dans certaines régions, ici 61 %, et beaucoup moins dans d'autres. Et enfin, il y a des articles qui, par exemple, montrent que dans certains cas très particuliers, par exemple d'accidents cérébro-vasculaires induits, cette fois-ci pas chez l'adulte, mais chez vraiment le sourisseau, vraiment la souris nouveau-née. Cette fois-ci, dans cet article, on arrive à avoir une implantation de monocytes circulants qui sont marqués par cette lignée ici en vert et qui ont l'air de pouvoir s'implanter et peut-être d'acquérir une identité microgliale. Quelques tout petits accros ou quelques petits points de suspension dans ce schéma qui, par ailleurs, est très clair et très bien établi sur le fait que les microglies dérivent de ces EMP précoces, se différencient en promacrophages indépendamment de MIB et colonisent le cerveau au moment où les premiers neurones commencent à peine à être formés et, à l'échelle de la population, vont se renouveler, mais vont être présents dans le tissu finalement tout au long de la vie. Les cellules ne durent pas toute la vie, mais vont avoir un turnover, une demi-vie par exemple chez l'homme, quelques années, et vont être éliminées puis remplacées, mais la population reste dans le tissu. Je vous ai parlé des microglies. Il y a d'autres macrophages dans le cerveau. Que sont ces cellules macrophagiques ? Ce sont des petites populations que l'on peut décrire ici. D'abord, il y a les macrophages qui sont présents dans les méninges. Les méninges, c'est les couches qui entourent le cerveau. On peut distinguer différentes structures. Une structure qui est très dure, on l'appelle la durmère, l'espace arachnoïde et la pymère, qu'on peut appeler aussi les méninges subdurales ou les leptoméninges. Cette pymère est collée cette fois-ci au parenchyme et les microglyphes présents dans le parenchyme. Donc deux régions dans les méninges, la durmère externe, la pimaire et l'espace arachnoïde juste en dessous. Des macrophages périvasculaires, des cellules très allongées qui vont être le long des vaisseaux sanguins dans le cerveau, très différentes morphologiquement des microglyphes. Et puis ces structures dont j'ai parlé la dernière fois, qui sont des plexus choroïdes, qui sont vraiment des endroits qui vont produire le liquide céphalorachidien qui est présent dans les ventricules cérébraux et qui vont également être un lieu d'interaction particulier entre la circulation sanguine et ce liquide céphal, ce liquide céphalo-rachidien qui baigne les ventricules, puisqu'à cet endroit-là, il n'y a pas de barrière hémato-encéphalée. On va retrouver des macrophages un peu particuliers dans cette région des plexus choroïdes. Comment regarder d'où viennent ces macrophages ? Pendant très longtemps, jusqu'en 2019, on pensait que ces macrophages, vu qu'ils ne sont pas à l'intérieur, en partie en tout cas, de la barrière hémato-encéphalée, le dogme était que ces cellules étaient remplacées par des monocytes notamment. Il y, en fait, il y a toute une série d'expériences où là aussi, il y a eu des parabioses qui ont permis de montrer qu'en fait, non, ces cellules sont aussi finalement des cellules qui ont une origine assez stable à l'échelle de la population, un petit peu comme les microglies.
Et donc, pour regarder vraiment les signatures moléculaires des différentes populations de cellules, ces dernières années ont explosé tout un tas d'approches dites omiques, notamment de transcriptomiques, pour essayer d'aller regarder tous les ARN, c'est-à-dire tous les gènes exprimés par une cellule à un moment donné, soit à l'échelle globale en purifiant toutes ces cellules, soit en allant regarder ça vraiment à l'échelle de chaque cellule unique, donc de faire de la transcriptomique cellule unique, d'aller regarder des modifications d'histones, des modifications épigénétiques ou l'accessibilité de la chromatine, par exemple. Et ça, ça permet de regarder, sur ce genre de schéma, tout un ensemble de gènes qui vont être exprimés ou pas à différents moments. Par exemple, ici, on part vraiment du sac vitélin et on va ici jusqu'à la situation adulte et on voit que certains gènes sont exprimés tôt, puis beaucoup moins, puis pas du tout. Ça nous permet de définir le transcriptome ou l'ensemble des gènes exprimés ou des signatures transcriptomiques. De la même manière, on peut regarder la régulation de l'accessibilité de certaines régions du chromosome dans différents types cellulaires à différents moments. Ces approches, notamment de cellules uniques, de transcriptomiques cellules uniques, se sont aussi beaucoup développées avec toute une approche beaucoup moinsteuse, qui utilise une séparation dans des gouttelettes permettant de séparer les différentes cellules et d'aller regarder vraiment ce que chaque cellule dans ces gouttelettes exprime. Et ça a permis vraiment d'aller regarder différentes régions du cerveau, différents types cellulaires à différents moments. Ici, par exemple, on peut regarder le choride plexus et regarder toutes les cellules qui expriment CD45 qui sont des cellules myéloïdes ou dans la dure-mère ou dans les méninges subdurales ou les ptoméninges ou dans tout le cerveau. Donc ça, des approches de transcriptomique. Et puis, une autre approche aussi qui permet cette fois fois-ci de ne pas aller regarder l'ARN, mais d'aller regarder les marqueurs, les protéines, les marqueurs cellulaires présents à la surface des cellules, en utilisant une dimension, ce qu'on appelle le high-dimensional flow cytometry, ou de la cytometry by time of flight, CyTOF, de vraiment aller regarder toute une combinaison de marqueurs moléculaires exprimés par ces cellules et de caractériser cette fois-ci des signatures de cellules par cette approche. Et donc là, ça va permettre de vraiment aller regarder et de définir différents types cellulaires présents en fonction des gènes qu'ils expriment ou des marqueurs qu'ils expriment. Ici, les microglies. Ici, des facteurs importants exprimés par des cellules du choride plexus. Ici, par les méninges subdurales ou les leptoméninges, etc. Et ensuite, d'aller regarder ces différents types cellulaires et de combiner ça avec du lignage utilisant la crée recombinase ou la crée ERT2 pour définir quelle est l'origine de ces différents types cellulaires. Et donc ça, ça a permis vraiment d'identifier l'origine de tous ces différents sous-types cellulaires présents, macrophagiques présents dans toutes ces régions. Ce qui a été bien établi maintenant, c'est que les microglies ont cette origine de précurseurs sacvitélins. C'est le cas aussi des macrophages périvasculaires. C'est également le cas pour une grande partie des macrophages présents au niveau de la pimaire, des leptoménages, donc la partie la plus proche du cerveau, alors que dans la durmère, on a rapidement un remplacement de ces macrophages embryonnaires par des macrophages circulants. Et de la même manière, ou d'une manière un petit peu différente, dans les choroïdes plexus, on va avoir des populations très différentes de cellules, certaines qui sont pratiquement comme des microglies, qui ont une identité moléculaire de microglies et qui dérivent du sac vitellin, et puis d'autres cellules dans les choroïdes plexus qui, là, ont vraiment des origines différentes et viennent d'autres précurseurs. Donc, on voit vraiment qu'on va se retrouver ici et ici des dérivés des cellules circulantes monocytaires. Donc, on voit ici qu'on se retrouve avec une véritable, on va dire véritable importance réelle de l'origine des cellules qui va être différente dans différents contextes. Les microglies et une grande partie de ces macrophages présents proches du cerveau vont vraiment dériver des mêmes précurseurs de la vague d'hématopoïèse primitive. Dans les plexus choroïdes, on va se retrouver avec des populations hétérogènes, mais qui ont vraiment des origines et des profils moléculaires différents, et donc qui probablement font des choses différentes. Et dans la dure-mère, on va avoir une vraie différence entre les méninges externes et internes. Dans la dure-mère, on aura beaucoup plus de macrophages dérivés des monocytes circulants, alors que dans les méninges situés en dessous et proches du cerveau, on va avoir beaucoup plus de macrophages qui vont avoir une identité très proche des microglies. Voilà. Donc, on a ce schéma, pour l'instant, qui est bien établi et qui est vraiment, qu'on va retrouver sur ce type de bilan, où on a, pour les microglies, les macrophages périvasculaires, certains macrophages des méninges et certaines cellules des chorides plexus, une origine 100% très précoce embryonnaire. Pour d'autres types de macrophages, on va avoir une première phase embryonnaire. L'hématopoïèse primitive colonise tout le cerveau. C'est un héritage d'un développement aqu aquatique où l'embryon a besoin dès les premiers stades de la vie d'avoir une défense immunitaire contre des pathogènes présents alors qu'ensuite les mammifères placentaires finalement n'ont plus besoin ou sont censés se développer dans un environnement stérile mais cette vague primitive est quand même toujours présente. Ces cellules sont progressivement remplacées par cette phase transitoire définitive, qui est quand même prénatale. Et puis, dans des organes barrières, ou par exemple dans la durmère, on va avoir ces deux vagues et puis une participation progressive à des rythmes différents de monocytes vraiment circulants. Encore une fois, ce schéma magnifique est établi chez la souris dans des conditions d'hébergement qui sont ce qu'elles sont, donc qui sont des conditions relativement stériles. Et donc, On peut se demander si vraiment ce modèle est totalement exact chez l'homme ou dans des conditions d'hébergement un petit peu différentes ou quand les animaux sont confrontés à une vie pleine de pathogènes, d'inflammations, etc. Maintenant qu'on sait que finalement les microglies rentrent très tôt dans le cerveau, qu'elles ont une origine de macrophages primitifs, on peut se demander comment elles deviennent des microglies, à partir de quand est-ce qu'on peut dire qu'une microglie est une microglie et comment elles se différencient ou acquièrent leurs différentes propriétés. La première chose qui est extrêmement frappante et qui est une propriété cardinale des microglies, dès leur sortie du sac vitélin, ce n'est pas la sortie des os, mais la sortie du sac vitélin, c'est qu'elles commencent leur vie, elles l'auront tout au long de leur vie, elles affichent une dépendance continue à l'activation d'un récepteur qui est clé pour ces cellules, qui est le récepteur au CSF1.
Dès la production de ces cellules, dès les phases de production d'hématopoïèse primitive, mais les différentes vagues qui vont être produites, les cellules vont vraiment être dépendantes de ce signal pour survivre, proliférer, se différencier. Et si cette voie n'est pas activée, c'est un vrai récepteur indépendant, si cette voie n'est pas activée, les cellules meurent. Une conséquence de ça, ou on va dire l'utilisation de ça, c'est que finalement, les microglies sont complètement dépendantes de leur niche cérébrale, de l'endroit qu'elles vont coloniser pour survivre et se différencier. C'est la niche qui va produire ces deux ligands, MCSF, CSF1 ou IL34. Et puis aussi, finalement, une conséquence de ça, c'est qu'en fait, on va pouvoir utiliser, et on le verra un peu la semaine prochaine, mais que finalement, ça a permis de développer des approches génétiques, comme les mutants pour ce récepteur, ou pharmacologiques, soit en bloquant avec des anticorps cette voie, soit en utilisant des composés chimiques qui permettent d'altérer cette voie,F1-recepteur pour éliminer des microglies et tester leurs fonctions. Mais dès le début, on peut voir que cette dépendance va définir ces cellules et, quelque part, montre qu'elles sont indissociables. Elles n'existent que dans le contexte de leur niche cérébrale. Il y a beaucoup de travaux qui ont commencé à regarder comment les différents gènes qui sont exprimés par les microglies sont régulés et ils sont arrivés jusqu'à l'analyse précise des promoteurs de ces gènes pour vraiment identifier le fait que les microglies sont l'identité des microglies, l'expression des gènes spécifiques des microglies est liée à plusieurs choses. L'influence du milieu et des facteurs clés qui sont exprimés par ces macrophages primitifs qui sont présents dans tous les macrophages primitifs. Par exemple, je vous ai parlé du facteur de transcription PU1 en vous disant qu'il était très important dans ces précurseurs érythromyéloïdes. Et là, on peut se demander, quand les macrophages primitifs colonisent le cerveau, comment est-ce que certains macrophages vont se transformer en microglies dans le cerveau ou, par exemple, vont adopter une autre identité dans la cavité péritonéale. Et ce qu'on peut voir, c'est qu'en fait, sur les régions régulatrices des gènes qui sont de certains gènes spécifiquement exprimés dans les microglies, on va retrouver des éléments régulateurs qui, d'une part, vont répondre directement ou indirectement à P1, mais vont répondre en combinaison à cette voie qui s'appelle SMAD et qui est induite par un signal présent uniquement dans le cerveau qui est la voie TGF-bêta, Transforming Growth Factor-bêta. Donc, en fait, ces cellules P1 qui vont coloniser le cerveau ou ces cellules P1 qui vont coloniser la cavité péritonéale, qui sont a priori, et ça c'est une question, on ne sait pas exactement les mêmes ou pas, mais en tout cas, vont, en fonction des signaux présents dans la niche qu'elles colonisent, se mettre à exprimer des gènes différents et à adopter des identités, ou en tout cas des signatures transcriptomiques, des propriétés moléculaires, cellulaires, morphologiques, différentes. Donc l'identité microgliale est vraiment modelée par des signaux locaux dans un contexte où elles sont définies comme étant des cellules myéloïdes, des macrophages. Ce qui est important aussi dans ce contexte, c'est que finalement, les microgles, quand on les dissocie de leur environnement, très rapidement, elles vont être modifiées, perdre certaines caractéristiques, perdre certains gènes d'expression qui leur permettent d'avoir des propriétés particulières. On a un effet rapide de la dissociation. Il y a vraiment un développement en symbiose et une interaction continue entre ces cellules et leurs niches qui est reflétée par cette interaction, ce signal TGF-bêta, mais aussi, comme je le disais, par les ligands du récepteur au CSF1. La voie TGF-bêta est centrale parce que si on la mute, on s'est rendu compte que les cellules, les microglies, se mettaient à avoir une identité un peu différente et notamment un profil de microglies extrêmement activé. Ce qui est sûr, et les expériences de dissociation le montrent, c'est qu'il y a encore des signaux qui restent à identifier, produits par le tissu cérébral, qui probablement contribuent vraiment à définir l'identité microgliale, en dehors de TGF-bêta. Quels sont ces signaux ? Pour l'instant, on ne sait pas. Donc, des signaux produits par la niche. Alors, est-ce que l'acquisition de l'identité microbial se fait tout d'un coup ? Non. C'est une identité qui s'acquiert extrêmement progressivement. Et ce n'est pas complètement incohérent avec l'idée que le cerveau en développement change beaucoup au cours de ces différentes étapes. Ici, on peut voir sur des expériences de transcriptome, on voit que des cellules qui sont isolées très tôt, puis au cours des différentes phases embryonnaires, puis chez l'adulte, vont exprimer des gènes de manière différente et régulée dans le temps. Notamment, on peut penser à toute la capacité de perception, de réception de signaux de ces cellules et il y a tout un ensemble de récepteurs qui ont été définis comme étant le sensome, qui est un ensemble de récepteurs qui permet à ces cellules immunitaires présentes dans le cerveau de sentir tous les signaux environnants. Par exemple, l'expression de ce sensome, on voit qu'il est vraiment présent très tôt en partie, puis pas tellement. L'acquisition d'expression d'une grande partie des gènes du sensome se fait pendant la deuxième partie du développement embryonnaire et la phase périnatale. Cette différenciation progressive se fait en symbiose avec le tissu neural. En particulier, on peut voir qu'on a un facteur de transcription clé qui s'appelle Sallike 1 qui commence vraiment à être exprimé très fortement à cette transition ici, qui est donc au moment où il a l'air de vraiment se passer quelque chose, qui est chez la souris, le milieu de la neurogénèse, qui est le jour embryonnaire 14, 14h30, où on a vraiment une transition dans l'état, l'expression des microglies. Et en effet, quand ce facteur est muté, on a vraiment une modification de l'expression, de la morphologie des microglies, de l'expression des facteurs qu'elles ont, et elles ne sont pas capables d'acquérir ce que l'on a défini comme étant une signature homéostatique, c'est-à-dire cette fameuse définition d'une microglie quasiment idéale qui serait présente dans le cerveau adulte sans stimulation externe. Le schéma auquel on aboutit, c'est une signature homéostatique qui est définie par la présence de ce facteur PU1 et d'autres, des signaux, par exemple TGF-bêta, mais on pense qu'il y en a d'autres, qui activent la voie SMAD3, qui permettent de réguler l'expression de tout un tas de facteurs de transcription, dont Sallike1 et MAFB, qui vont permettre l'expression de molécules qui permettent à ces microglies d'interagir avec l'environnement et de leur donner des propriétés morphologiques.
Elle a l'air d'être relativement conservée et peut-être un peu différente, mais avec des points communs dans différentes espèces. Ce développement qui est contrôlé par l'origine, mais aussi beaucoup par la niche qu'elle colonise, soulève la question de l'environnement dans lequel elles sont ne prime pas. C'est-à-dire, est-ce que finalement l'origine des microglies a une importance ou est-ce que ce qui compte vraiment, c'est l'environnement qu'elles colonisent ? Il y a toute une série d'expériences qui ont montré que l'origine est importante. Qu'est-ce que sont ces expériences ? On peut utiliser, comme je vous le disais, le fait que des souris qui n'ont pas de récepteur CSF1-R n'ont plus de microglies. Et on peut tester dans ces animaux qui n'ont plus de microglies, qu'est-ce qui se passe si on met des cellules dans leur cerveau qui soit dérivent du sac vitélin, soit dérivent de dérivés monocytiques, des cellules sous-schémématopoïétiques. Ce qui a été observé, c'est qu'en fait, les microglies expriment certains marqueurs et quand on greffe, même dans des cerveaux qui n'ont pas de microglies, des cellules dérivées des cellules sous-schématopoïétiques, ces cellules n'arrivent jamais à acquérir l'identité moléculaire similaire à celle des microglies. Donc en fait, si elles n'ont pas la même origine développementale, même si on les grève dans le même environnement, elles n'arrivent pas à acquérir toutes les propriétés qu'ont les microglies. Et le même type d'expérience a été réalisé dans ce contexte où on enlève les microglies et on regarde comment elles se déplètent en greffant des cellules hématopoïétiques. Là encore, on voit que celles qui arrivent à s'implanter n'ont jamais une identité similaire. En particulier, elles répondent différemment aux endotoxines, c'est-à-dire à la présence de bactéries ou à une inflammation. L'origine est importante, l'environnement est important. On a vraiment un schéma où ces cellules colonisent l'embryon et l'environnement local progressivement, ou en tout cas au cours du temps, leur permet d'acquérir cette identité. Qu'est-ce qui se passe pour les BAM ? Les BAM, je vous ai dit, elles ont la même origine, mais elles vont être localisées ailleurs. Est-ce que finalement, elles ne deviennent des BAM que parce qu'elles vont dans d'autres endroits ou est-ce qu'elles sont déjà un petit peu différentes avant de rentrer dans le cerveau. Il y a une étude qui suggère qu'effectivement, il y aurait des précurseurs différents entre microglies et BAM qui pourraient finalement donner des descendances à des cellules différentes. On retrouve des précurseurs qui vont être différents des E10.5, c'est-à-dire avant ou au moment où les cellules sont présentes dans le cerveau. Et on voit que si les microglies dépendent de TGF-bêta, pour se différencier, comme je vous l'avais dit, ces cellules-là expriment un autre marqueur, ne dépendent pas de TGF-bêta et vont donner naissance au BAM. Donc, probablement, une petite prédisposition différente pour ces cellules de se retrouver à un autre endroit, mais aussi une intervention, une interaction avec l'environnement. Alors, la question d'hétérogénéité, comme ces cellules sont dans un environnement qui est par essence un peu changeant, est-ce qu'au-delà de l'identité microgliale, on a une hétérogénéité et dans quelles circonstances ? On a une hétérogénéité et ce qui apparaît par de nombreuses études, notamment de transcriptomiques de cellules uniques, c'est que cette hétérogénéité est liée à des signaux environnementaux. Ça a été bien décrit dans cette étude où les chercheurs ont regardé et ont montré que dans différents noyaux, les microglies avaient des densités un peu différentes, des morphologies un peu différentes et des profils transcriptomiques un petit peu différents. Et quand ils bloquent la voie CSF1R, comme je l'ai mentionné précédemment, les microglies disparaissent, meurent, et ensuite, elles peuvent recoloniser le cerveau. Et quand elles recolonisent ce cerveau, on voit qu'elles adoptent le même profil de densité, de morphologie et de transcriptomique. Ce qui suggère vraiment que tout cela est induit par l'environnement local. Cette hétérogénéité ou ces signaux locaux, on va les retrouver dans l'espace et dans le temps. Il a été montré que les microglies ne sont pas exactement les mêmes dans différentes régions du cerveau, dans le striatum, dans le cortex, le cerveau léolipocampe, chez la souris, chez l'homme, que ça va aussi changer en fonction de l'âge. Différentes études ont aussi montré que les microglies peuvent être légèrement différentes entre les individus d'identité sexuelle femelle ou mâle. Encore une fois, ça, c'est chez la souris. On va retrouver des propriétés différentes, des signatures transcriptomiques différentes, des capacités à phagocyté un peu différentes et même des capacités qui peuvent être stables en les transférant d'un animal à l'autre, en prenant des microglies issues d'individus femelles et en les greffant dans des souris d'identité sexuelle mâle. Donc, des signaux un petit peu différents qui vont induire une hétérogénéité. Alors, des signaux locaux, mais aussi des signaux systémiques, l'identité sexuelle, par exemple, qui va agir ou qui peut agir via des hormones. Alors, est-ce que d'autres signaux peuvent agir ou modifier les microglies ? On a maintenant une liste absolument phénoménale de signaux capables de modifier légèrement les propriétés microgliales, la nutrition, l'âge, encore une fois, je l'ai dit, le stress, etc. Un des facteurs qui a été bien identifié et bien caractérisé, c'est le microbiote. On peut voir que dans des souris qui n'ont pas de microbiote, on a des grosses perturbations. La morphologie et des propriétés microgliales peuvent être récupérées quand on recolonise la flore intestinale de ces animaux. Donc on peut avoir un effet vraiment de toute une multitude de composés. Au niveau du microbiote, les signaux qui ont été identifiés comme pouvant avoir un effet sur les microglies dans le cerveau, sont doubles. Le premier, ce sont les acides gras à chaîne courte, qui sont issus de la transformation par l'ensemble des micro-organismes présents dans la flore intestinale en ces différents petits composés. Et après, il y a plusieurs étapes avant d'arriver au cerveau. Et par ailleurs, des ligands de ce récepteur, que vous ne voyez pas très bien, qui est le récepteur à l'arrêt de l'hydrocarbone, qui est un facteur de transcription qui peut agir sur différentes cibles et qui a des ligands qui peuvent être extrêmement variés, mais qui inclut notamment des dérivés de la voie du tryptophan, comme la kynuréine. Donc différents métabolites qui vont être capables, directement ou indirectement, d'agir sur les microglies dans le cerveau.
Dans l'ensemble, on va avoir une hétérogénéité microgliale qui va être particulièrement présente dans le cerveau adulte et aussi vieillissant et qui va dépendre de modulations de l'environnement local, mais qui va aussi être sous l'influence de signaux systémiques qui viennent du corps, qui peuvent inclure un très grand nombre de signaux, qui eux-mêmes vont être sous l'influence de l'environnement dans lequel est ce corps, les microbiotes, les pathogènes et tout un tas de signaux environnementaux. Je parlais de la transformation des microglies. Là, on a une hétérogénéité, une hétérogénéité locale, une hétérogénéité temporelle. Qu'en est-il de la transformation pathologique qui a vraiment, dès le départ, été identifiée comme caractéristique des microglies. Comment est-ce que l'hétérogénéité qu'on voit en conditions physiologiques est reliée à la transformation des microglies dans un contexte pathologique comme un contexte de neurodégénération ? Il y a beaucoup d'études qui ont regardé cela. Il y a énormément d'expériences qui ont regardé, finalement, la diversité, l'hétérogénéité, l'état, l'identité des microglies en conditions dégénératives et c'est quelque chose sur lequel on reviendra dans les cours de la fin où on regardera plus particulièrement le rôle des microglies dans ce contexte. Néanmoins, ce qui a bien été montré, c'est qu'en fait, on a plusieurs états microgliaux qui ont été associés à cette transformation pathologique neurodégénérative, notamment des microglies qui sont présentes dans le contexte de neurodégénération et qui sont induites par des voies particulières, notamment en lien avec ce récepteur TREM2, et qui sont caractérisées par l'expression de tout un tas de facteurs, aussi bien au niveau transcriptionnel qu'au niveau de leur interaction avec les cellules voisines. De la même manière, ces cellules, ici appelées DAM, Diseases Associated Microglia, ont été caractérisées, là encore, comme exprimant ce récepteur TREM2 et exprimant tout un tas de facteurs différents qui sont associés par exemple à la phagocytose et à l'élimination des plaques dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. Donc une signature caractéristique de microglia associée à la neurodégénération qui est maintenant relativement bien définie et souvent associée à cette terminologie d'âme. Les différentes étapes et les signaux qui sont importants pour cette transformation en d'âme sont aussi bien connus. On a un premier stade et un deuxième stade et certains dépendent de ce récepteur que j'ai mentionné, TREM2, et on va avoir un changement d'expression des facteurs et des propriétés associées à ces différentes microglies. Alors, des transformations pathologiques radicales et plusieurs types de transformations ont été décrites, notamment, je voudrais mentionner ici une transformation observant microscopie électronique qui s'appelle Dark Microglia où en fait vraiment les chercheurs ont pu voir des modifications de capacités de production d'activation, de production de composés ROS, Reactive Oxygen Species, d'espèces réactives oxydatives. On a un panel de microglies neurodégénératives, aussi bien sur un plan transcriptomique que morphologique. Cette hétérogénéité, on la retrouve dans les microglies, mais on la retrouve finalement dans ces CAMS, qui sont l'équivalent des BAMS, qui sont les autres macrophages du cerveau. Ce qu'on retrouve vraiment, c'est que cette hétérogénéité est extrêmement amplifiée, très marquée, très bien définie, avec des états cellulaires présents dans des contextes pathologiques. On peut se demander si ces contextes pathologiques ont une quelconque ressemblance avec d'autres étapes de la vie des microglies. Dans le vieillissement, on va retrouver, par exemple, dans le vieillissement normal, cette hétérogénéité en partie. Mais il y a un autre moment, et ça, c'est un peu plus surprenant, où il y a une énorme hétérogénéité, et c'est cette phase de développement embryonnaire et postnatale. Et ça a été bien décrit par plusieurs travaux, notamment les travaux de Lietal par laboratoire de Ben Barres dans Neurones et celui de Beth Stevens dans ce papier d'immunity. Deux études de transcriptomique cellule unique qui ont vraiment permis de montrer qu'il existe une phase précoce dans l'embryon et au début de la vie post-natale où il y a une grande hétérogénéité microgliale, puis une convergence où les cellules vont beaucoup plus se ressembler et ensuite évoluer avec parfois une petite divergence en vieillissement et qu'on retrouve une hétérogénéité et parfois certains types cellulaires ou certains profils d'états microgliaux peuvent être très similaires entre le contexte pathologique et le contexte développemental. On retrouve également ici. En particulier, une population a été identifiée comme étant importante pendant le début de la vie postnatale, présente ici au niveau des tracts axonaux, notamment du corps caleux, ou dans cette région ici, le cervelet. Donc une population localisée dans ces deux endroits et qui a été identifiée comme étant extrêmement phagocytaire, exprimant des marqueurs très particuliers ici dans cette région, aussi bien présentes dans les deux études. Cette population particulière est aussi appelée ATM pour Axon Tract Microglia, donc des microglies associées aux tracts axonaux, ou PAM, Proliferative Associated Microglia, pour des microglies associées à des zones prolifératives. On retrouve une localisation particulière, un état microglial particulier. Par rapport à tout ce qu'on sait, on peut se demander ce qui cause cette spécification. On ne sait pas encore pour l'instant. On commence à regarder le rôle particulier de ces microglies. Une question importante, c'est d'où elles viennent ou pourquoi elles sont induites comme cela. Il y a une étude intéressante qui a montré que, très probablement, ces cellules ATM ou PAM sont plus particulièrement induites par le facteur CSF1. Je vous rappelle que CSF1R a deux ligands, CSF1, MCSF ou IL34. On va retrouver de manière prédominante l'expression de CSF1 aussi bien dans la région du corps caleux que dans la région du cervelet et que probablement cette induction de cet état microglial pourrait être liée à la présence différentielle de différents ligands dans différentes régions du cerveau en développement. On se retrouve encore une fois avec un schéma qui reste dans la même idée, qui est qu'on a des cellules qui ont une origine très précoce embryonnaire qui, avec leur origine dans le contexte d'un environnement changeant, dans un contexte de signaux systémiques qui eux aussi changent, et dans un contexte du corps, microbiote, pathogène, environnement qui influent sur tout ça. On va avoir une diversité de microglies transitoires pendant le développement, ce qui rappelle les travaux de Metchnikoff au début du siècle qui vraiment disaient que le développement et les tissus en développement pouvaient correspondre à un contexte inflammatoire, développemental et physiologique. Puis, une stabilisation chez l'adulte avec quand même une petite hétérogénéité en fonction de certains signaux, l'identité sexuelle, la localisation, le vieillissement, qui va accentuer cette hétérogénéité. Et puis, une hétérogénéité aussi caractéristique de la pathologie où on va retrouver des similitudes avec ce qui se passe en développement. Alors là, je vous ai parlé de signaux, de signaux continus.
Et en fait, c'est une vraie question et des études commencent vraiment à se plonger dans cet aspect-là, qui est d'essayer de comprendre le rôle des régulations épigénétiques à l'échelle de la population sur l'évolution de ces cellules ou de leur hétérogénéité. Il y a deux études notamment qui montrent que, d'une part, deux types de régulations épigénétiques vont être importantes aussi bien pour le développement que pour la neurodégénération que pour l'acquisition de certaines propriétés microgliales. Donc des signaux qui vont être immédiatement influencés par l'état microglial, mais aussi des signaux qui vont, via des régulations épigénétiques, tout au long de la vie, influencer le devenir de la population dans différentes régions. Toutes ces différentes influences vont permettre de définir différents états microgliaux. Je vous ai parlé des dames, de ces cellules associées à la neurodégénération. Il y a aussi des microglies qui ont des gouttes lipidiques présentes à haute dose à l'intérieur et puis il y en a d'autres, les PAM, les ATM, qui présentent des similarités avec les d'âmes. Et donc différents états qui vont vraiment refléter une combinaison de l'origine des cellules, l'influence environnementale à un moment donné, mais aussi tout le vécu historique des cellules via l'intégration de signaux épigénétiques. Voilà. Donc un schéma qui vraiment continue à être élaboré, mais une vraie question, c'est d'où vient cette hétérogénéité et comment est-ce qu'à long terme, l'environnement influence ces cellules. Je vais finir rapidement pour vous parler des autres cellules. Je vous ai parlé vraiment des microglies, je vous ai parlé aussi des macrophages associés au cerveau, les BARM. Une question qui reste, c'est un petit peu, déjà, comment est-ce que le cadre conceptuel que je vous ai décrit s'intègre, se relie aux pathologies ? Et d'autre part, est-ce qu'il y a d'autres cellules ? Et qu'est-ce qu'elles font ? Alors, on repart de ce cadre-là. En fait, le fait que les microglies rentrent tôt, soient influencées par l'environnement tout au long de la vie et puissent être modifiées par des perturbations épigénétiques, va avoir une importance pour la pathologie. Ça veut dire que quelque chose qui arrive à ces cellules à l'échelle de la population à un moment donné peut avoir un effet, un impact sur l'état, leur identité, leurs propriétés, même dans le cerveau en vieillissement. Par exemple, comme c'est une population, une illustration de ce fait va être que si une mutation somatique apparaît dans ces cellules tôt, on va pouvoir avoir à long terme un problème dans ces cellules. C'est par exemple le cas de ces mutations somatiques dans les EMP qui ont été présentées dans ces tissus, où on a une mutation du gène BRAF, où on a une neurodégénération localisée. Les chercheurs ont pu montrer que simplement une mutation somatique dans la population de ces EMP précoces pouvait aboutir chez l'adulte à créer une neurodégénération même focale. Le fait que ces populations rendent tôt et que ce soit une seule population qui se reproduit à l'échelle clonale peut avoir un impact sur des processus qui se réalisent bien plus tard et parfois à la fin de la vie. De la même manière, tous les événements qui ne sont pas des mutations mais qui sont des perturbations externes vont pouvoir avoir un effet. Par exemple, la réponse des microglies à différentes perturbations ou inflammations va être modifiée par le vécu de ces cellules à des événements inflammatoires et vont modifier la manière dont elles répondent dans un contexte de neuroinflammation ou de neurodégénération chez la souris. On sait aussi qu'une inflammation prénatale pendant la gestation va modifier de manière à long terme, par exemple, la motilité des microglies dans le cerveau. Donc, des modifications précoces d'origine génétique ou environnementale qui peuvent avoir des effets à long terme. De nombreuses études, et notamment cette étude du laboratoire de Burhard-Becher, qui a été publiée en 2008 dans Immunity, a vraiment regardé les autres cellules, les autres populations de cellules immunitaires du cerveau. Comme j'ai présenté dans les cours précédents, dans le cerveau, les microglies, aujourd'hui j'ai parlé aussi des borders associés à des macrophages, et puis l'idée que le cerveau est protégé, isolé par cette barrière hémato-encéphalique et donc il n'y a pas de cellules circulantes. Mais si on prend l'ensemble du cerveau et qu'on l'analyse ici dans ces cytometry time of flight, on va retrouver d'autres types cellulaires qui sont associés à des structures adjacentes du cerveau, qui sont notamment les méninges, où on va retrouver tout un tas de cellules immunitaires, des lymphocytes, des gravinocytes, des cellules dendritiques, etc. Que font ces cellules ? Est-ce qu'elles ont un rôle ? Et d'où elles viennent ? La première chose, finalement, c'est le système lymphatique. Pendant longtemps, on a cru qu'il n'y avait pas de système lymphatique. De très nombreux travaux, notamment du laboratoire de Jonathan Kipnis, ont permis de montrer qu'il existait un système lymphatique autour du cerveau, situé par exemple en interaction avec les sinus veineux au-dessus du cerveau. Ici, des systèmes lymphatiques qui vont permettre de drainer des cellules immunitaires, mais aussi des composés, et de les amener jusqu'aux ganglions lymphoïdes où les cellulités vont pouvoir être actives. Une présence de circuits lymphatiques dans les méninges qui jusqu'à présent, jusqu'à très récemment, n'étaient absolument pas soupçonnés. Ça, ça veut dire aussi qu'il y a des circuits lymphatiques qui possibilient d'avoir des cellules circulantes qui vont être drainées jusqu'à ces ganglions qui sont présents notamment ici, à la base du cerveau. Dans les méninges, ici, on a les sinus veineux et les circuits méningés, les vaisseaux lymphatiques qui sont vraiment situés à proximité. Quelles sont les cellules immunitaires présentes autour de cette région ? On a toute une panoplie de cellules. Ces cellules dendritiques vont permettre de présenter des antigènes à des lymphocytes. Ici, des lymphocytes qui sont présents dans cet espace, soit de la durmère, soit en lien ici avec la partie plus centrale, qui est ici l'arachnoïde et la lapimère, et qui sont aussi présents dans ce sinus veineux. Et puis des cellules qui sont tout autour, des macrophages, des méninges, etc. Donc toute une panoplie de cellules présentes dans les méninges, notamment dans la dure-mère, en association avec les vaisseaux lymphatiques et avec le sinus veineux. Et il existe dans cette région toute une caractéristique, toute une population, toute une faune de lymphocytes dont on a montré qu'elles sont capables de produire des signaux, l'interleukine 4, l'interféron gamma, l'interleukine 17, l'acétylcholine, qui vont agir sur les cellules du système nerveux ou sur les cellules immunitaires présentes dans le parenchyme, comme les microglies. Par exemple, les lymphocytes T méningo, qui sont des lymphocytes un peu particuliers, gamma delta, ont été montrés comme participants à la régulation de l'anxiété en produisant une interleukine qui directement va pouvoir agir sur les neurones.
Donc on a dans le cerveau ces fameuses microglyphes, des macrophages autour qui sont très importants pour l'homéostasie, le développement des circuits. Mais tout ça va pouvoir être modifié par ces cellules qui sont présentes juste au-dessus, juste autour au niveau des méninges. Et effectivement, ces sinus veineux, où il y a vraiment une accumulation ici de cellules immunitaires, sont vraiment considérées comme étant une interface très particulière entre les cellules circulantes, les signaux qui peuvent sortir du cerveau et l'activation de certaines cellules et le drainage lymphatique, et considérées comme étant vraiment une zone d'influence très particulière au niveau de l'immunité méningée. Alors on commence à peine finalement à comprendre, déjà à découvrir que ces cellules sont là, à comprendre ce qu'elles font, à comprendre ce qui les influence et comment ou si elles participent à l'homéostasie du cerveau et leur implication dans des contextes pathologiques. On découvre tout un tas de cellules. Par exemple, on a aussi trouvé des cellules des lymphocytes B présents autour de ces sinus veineux qui produisent une forme d'anticorps qui sont les IGA, qui sont un peu particulières, et des études assez incroyables. Ici, c'est une vue du dessus. Elles sont présentes dans ces sinus veineux. Ce sont les deux hémisphères cérébraux. On montrait que ces cellules sont absentes dans des souris sans germes, donc qui n'ont pas de microbiote, et sont effectivement induites quand on recolonise la fleur intestinale avec du microbiote humain. Prob probablement ces cellules qui sont présentes au niveau des sinus veineux, à cette interface entre méninges et parenchyme et qui sont des lymphocytes B, seraient reliées de manière clonale à des cellules présentes dans l'intestin. On a vraiment dans les méninges des cellules qui peuvent venir d'un petit peu partout, qui peuvent rapporter des informations de différents endroits du corps, qui peuvent se localiser dans cette région particulière qui a l'air d'être une interface neuro-immunitaire particulière et agir, interagir, soit directement avec le cerveau, soit avec les cellules immunitaires qui sont présentes dans le parenchyme. Cette interaction, on commence à l'aborder dans un contexte physiologique. Dans un contexte pathologique, c'est vraiment compliqué. On a beaucoup de cellules qui sont présentes, qui sont amplifiées, qui changent d'état, aussi bien les microglies que les BAM, que toutes les lymphocytes et les différentes cellules. Et dans le contexte de la neuroinflammation, on a vraiment une amplification de lymphocytes qui rentrent notamment dans le cerveau et qui vont permettre d'être importants pour réparer, comme je disais, les tissus. Cette phase de recrutement, je ne vais pas m'alanguir dessus, je vais juste en dire deux mots. On a normalement une lésion ou des débris cellulaires, activation des macrophages, une réponse inflammatoire locale et ça va permettre le recrutement de cellules circulantes, notamment de monocytes, j'en ai parlé, qui vont pouvoir nettoyer, mais aussi de lymphocytes, de lymphocytes T, etc., qui vont participer à la bonne résolution de l'inflammation et à la gestion de la restauration de l'état homéostatique du tissu. On sait que laénération, finalement, est liée au fait que cette phase de récupération se passe mal. Donc, des cellules qui sont capables de rentrer en conditions vraiment pathologiques. Alors, j'ai parlé un petit peu du cas particulier du développement, où on a une hétérogénéité des microglies, mais j'ai dit aussi que c'était quelque chose qu'on retrouvait dans le vieillissement. Et quelque chose qui est en train d'émerger vraiment, c'est que le tissu neural, le cerveau en vieillissement, a des propriétés un petit peu différentes, d'inflammation, de perméabilité de la barrière hémato-encéphalée. Et une caractéristique du cerveau en vieillissement, c'est qu'on va retrouver une infiltration de cellules qu'on ne trouve pas normalement dans le cerveau, comme par exemple des lymphocytes T. Ici, on va retrouver des lymphocytes T dans cette étude, des lymphocytes T qui vont infiltrer des niches neurogéniques qui sont présentes encore dans le cerveau adulte et qui vont modifier la capacité du cerveau à produire des neurones dans le cerveau en vieillissement. Ces cellules T sont présentes dans le cerveau âgé et ne sont pas présentes dans le cerveau jeune. On a des modifications des états de certaines cellules, mais on a aussi une infiltration dans du vieillissement normal de certaines cellules qui ne sont pas présentes d'habitude. C'est le cas aussi pour d'autres cellules comme les natural killers, où on va trouver dans le cerveau en vieillissement vraiment une entrée particulière dans le cerveau et en particulier dans l'hippocampe. Une partie de l'hippocampe est le gyrus denté. L'hippocampe est une niche neurogénique où les neurones sont générés et qui est importante pour la mémoire. On retrouve une infiltration de ces cellules qui n'est pas présente dans le cerveau jeune. Dans l'ensemble, on se retrouve avec un schéma qui est finalement où on rajoute des couches et des couches, mais qui commence vraiment à faire, on va dire, à avoir un vrai sens, où on a ces cellules qui sont présentes dès le début du développement du cerveau, qui se construisent, qui se développent, qui maturent en symbiose avec le tissu neural. On trouve vraiment une espèce d'interaction très forte entre ces cellules qui vont, en réponse à l'environnement local, des signaux produits, TGF-bêta, des ligands du récepteur ACSF1, mais aussi d'autres facteurs qui restent à déterminer, qui vont adopter une identité microgliale et survivre, et également être transitoirement hétérogènes, avant d'acquérir une identité homéostatique stable. On va avoir des changements potentiels de l'environnement qui vont pouvoir influer sur les modifications épigénétiques de ces cellules et influencer leur comportement, leur identité à plus long terme. Ces signaux locaux peuvent être modifiés par des signaux systémiques du corps qui vont eux-mêmes être modifiés par tout ce qui est en contact avec le corps, le microbiote, l'environnement, les pathogènes, qui vont contribuer tout au long de la vie, pendant le développement et pendant la vie adulte, mais aussi pendant le développement et la pathologie, à modifier, influer sur ces cellules présentes dans le cerveau, ces cellules immunitaires du cerveau qui sont en contact avec les neurones. Et puis, au-delà des cellules présentes dans le cerveau, on a maintenant toute une collection de cellules immunitaires qui sont au départ circulantes mais qui sont vraiment associées aux méninges et présentes à certains endroits des méninges qui vont avoir la capacité de produire des signaux qui peuvent influer sur les neurones et ou sur les cellules immunitaires présentes dans le tissu. Cette immunité méningée va être bien sûr modulée par des signaux systémiques et environnementaux. On peut imaginer aussi l'âge, puisque l'on voit en contexte pathologique et en contexte de vieillissement une infiltration très spécifique de ces cellules qui ne sont normalement pas présentes dans le cerveau, comme différentes populations de lymphocytes T ou de lymphocytes B dans certains cas. Voilà. Tout cela nous permet d'avoir une vision un petit peu globale de l'origine, la maturation de ces cellules. Et bien sûr, la vraie question, c'est que font ces cellules en conditions physiologiques ?
Et on abordera toutes les fonctions des cellules, notamment microgliales et macrophagiques, dans la construction des circuits, l'homéostasie, le vieillissement et ensuite, pour les deux derniers cours, dans le contexte des maladies neurodégénératives.
Bonjour, bienvenue sur le podcast de Guideline.care. Cette semaine, nous accueillons Dr. Trechot, ophtalmologue à Nancy, et nous allons essayer de vous résumer l'essentiel à savoir en médecine générale concernant l'œil rouge. Bonjour Fanny. Bonsoir Nicolas. Alors avant de commencer Fanny, je pense que nos auditeurs aimeraient te connaître un peu plus. Peux-tu te présenter en deux mots s'il te plaît ? Oui, ce n'est pas ma première session sur Guidelines, donc il y en a peut-être qui me connaissent déjà. Je suis au Stalmo à Nancy, où j'ai fait toutes mes études à Nancy. Et je travaille dans un cabinet sur le site de Maxéville et j'opère à la clinique de Majorelle. Voilà. Ok, super. Effectivement, ce n'était pas ta première apparition sur Guy-Lac. Ce podcast va donc consister en un petit cas clinique que l'on va parcourir ensemble, si tu le veux bien. Je te poserai les questions de ce cas et tu pourras donc y répondre et commenter les réponses d'un point de vue pratique et d'un point de vue théorique. C'est parti ! Donc il s'agit de monsieur Quentin C, âgé de 18 ans, qui vient voir son médecin généraliste en consultation car il a un œil rouge et qui lui fait mal depuis environ deux jours. Alors vous êtes le médecin traitant, il n'a pas d'antécédent particulier, hormis une dermatite atopique du nourrisson, et une acté de stade 2, quand il avait 13-14 ans. Il pèse 79 kg pour 1m87, il n'a pas de traitement particulier, et il est actuellement en stage en alternance mécanique auto, les sportifs pratiquent la natation en club au niveau départemental. Donc, voici son œil droit, donc les gens qui pourront accéder au podcast vidéo verront l'œil, la photo de l'œil droit. Et réponse A. Parmi les propositions suivantes, lesquelles sont vraies ? Réponse A. Le patient présente un chalazion. Réponse B. Le patient présente un orgelet. Réponse C. L'orgelet est plus fréquent que le chalazion. Réponse D. Aucune réponse est exacte. C'est un chalazion. Et le chalazion est beaucoup plus fréquent que l'orgelé. En règle générale, si on hésite entre les deux, la plupart du temps, c'est un chalazion. On voit bien vraiment que la tuméfaction est dans la paupière. Et en fait, c'est une des glandes de mébomus qui s'est bouchée puis qui s'est inflammée. Donc, c'est vraiment une action inflammatoire sur une glande bouchée, alors que l'orgelée, ça va être un cil incarné. Donc, on n'en voit pas souvent des orgelées. Là, vraiment, c'est typiquement un chalazio en phase inflammatoire. Donc, moi, qu'est-ce que je propose aux patients à ce moment-là ? En règle générale, une pommade antibio-cortisonnée. Donc, bien préciser qu'il faut la mettre dans l'œil, parce que le problème se fait au niveau de la conjonctive tarsale. Et puis, vous proposez également à votre patient de chauffer sa paupière et puis de la masser pour drainer le chalazion. Il faut le prévenir que c'est long. Et puis, il faut aussi, vous, penser à deux, trois petites astuces. Posez quand même toujours la question, avant de prescrire la pommade, de savoir si le patient a eu des antécédents d'herpès. Dans ces conditions-là, il ne faut pas donner de corticoïdes, il faut juste travailler sur la chauvage et massage. Ça peut suffire. Et puis, poser aussi la question d'un glaucome. Dans ces conditions-là, on va plutôt mettre demi-dose au niveau du traitement. Donc, globalement, le Sterdex, vous mettez matin et soir pendant 10 jours. Chez les glaucomateux, vous mettez juste le soir. Comme ça, vous faites une imprégnation cortisonnée un petit peu moins importante. Ce qu'il faut savoir, c'est qu'un chalazion, si on chauffe bien et qu'on masse bien, on peut se débrouiller sans pommade. Et puis aussi, une autre chose, c'est que c'est pas grave le chalazion, c'est impressionnant, c'est douloureux, mais c'est pas grave. Donc il faut que le patient prenne la chose avec philosophie, ça va prendre du temps à partir, et c'est vraiment si ça perdure dans le temps, s'il reste vraiment une grosse coque non inflammatoire, qu'on ira l'inciser, mais la plupart du temps, on se débrouille sans incision. L'autre chose dans ce cas, c'est que c'est un patient qui a eu des antécédents d'acné. La question, c'est est-ce que c'était une rosacée ? Est-ce qu'on a un terrain de blépharite ? Dans ces conditions-là, ça vaut peut-être quand même le coup d'avoir un examen ophtalmo un petit peu plus poussé pour mettre en place les traitements nécessaires sur la blépharite. Justement, les traitements, c'est l'objet de la deuxième question. La deuxième question est quel est votre traitement ? Avec donc plusieurs possibilités de réponses. Fanny, la réponse A, masser les paupières avec une compresse chaude 15 minutes 3 fois par jour jusqu'à disparition du chalazion ? Réponse B, dexamétasone plus oxytétracycline, pommade ophtalmique 2 fois par jour 7 jours. Réponse C, pommade antibiotique uniquement de type rifamicine 2 fois par jour pendant 10 jours. Réponse D, traitement de la cause si nécessaire. Alors, quelles sont tes observations et tes réponses concernant ce quiz ? Tu l'as déjà un petit peu évoqué. Donc oui, masser les paupières, masser les paupières vraiment dans le sens du drainage de la glande. Donc là, on est sur une paupière supérieure, donc on masse vraiment du haut vers le bas pour drainer dans le sens de la glande. Alors, compresse chaude 15 minutes, 3 fois par jour, c'est beaucoup quand même. Déjà, s'ils font 5 minutes matin et soir avant l'installation de Sterdex, c'est vraiment bien. Le Sterdex, oui, c'est ce qu'on a dit. 2 fois par jour pendant 7 jours, traitement aminoré chez les patients glaucomateux. Et puis, traitement de la cause, bien entendu, parce que ça peut être une blépharite sous-jacente, vraisemblablement, c'est ce qui se passe chez ce patient, mais on a aussi des patients hypermétropes qui s'ignorent, qui vont passer beaucoup de temps sur ordinateur, et le chalazion est parfois le signe qu'il va y avoir besoin d'une correction optique. Donc voilà, tout est à observer. Bien entendu, de façon très rare, et ça on l'avait vu dans la dernière conférence qu'on avait faite ensemble, parfois on se, on se trompe de diagnostic. Et avec un chalasion qui s'empire, qui n'évolue pas sur le traitement, toujours craindre une tumeur palpébrale et envoyer vers l'ophtalmo pour la biopsie. Alors ça, ce n'est pas pour faire peur à tout le monde. C'est quand même très rare. Le chalasion, c'est une tumefaction de la paupière.
Un chalasion qui n'évolue pas correctement, il faut se poser la question, surtout s'il y a une ulcération, un bourgeonnement, il faut remettre en cause le diagnostic. Ou s'il y a des cils, ou si sur cette zone-là, les cils sont tombés. Ça aussi, quand il n'y a plus de cils, c'est un bon signe. C'est plutôt un mauvais signe, du coup. Oui, c'est ça. C'est un bon signe que c'est mauvais signe. C'est un beau signe que c'est mauvais signe. Question numéro 3. Donc, on a essayé d'évoquer l'ensemble des possibilités de l'œil rouge dans ce cas clinique. Donc, c'est un petit peu artificiellement construit. Donc, pas de nouvelles bonnes nouvelles. Un an après cet épisode, M. C. revient vous voir de nouveau pour un problème. En effet, elle ressent depuis ce matin une vive douleur à l'œil. Donc là, ce n'est plus uniquement un œil rouge sans douleur. C'est un œil rouge douloureux. Donc ça a son importance sur le plan sémiologique. Tu nous le rediras pourquoi. À la suite d'un coup de disqueuse sur une tôle. Il décrit un larmoiement depuis cet épisode. Son œil droit est donc rouge et douloureux. Et, chose importante il me semble également, il ne se plaint pas de baisse d'acuité visuelle. Donc on voit la photo de l'oeil. Parmi les propositions suivantes, laquelle ou lesquelles sont vraies ? Il s'agit d'une conjonctivite allergique, on voit un corps étranger conjonctival, il faut faire un test à la fluoroïcéine et il faut retourner la paupière supérieure. Quelles sont tes propositions justes et tes remarques concernant le cas de ce patient ? On voit bien la petite limaille de fer au niveau temporal, en dehors du champ pupilaire, et ça c'est une bonne nouvelle pour le patient. Oui, je conseille aussi le test à la fluorocéine, quel que soit le corps étranger, à la recherche d'un signe de Seidel ou alors d'une ulcération supplémentaire. Et puis oui, il faut aussi retourner la paupière supérieure parce qu'un corps étranger peut en cacher un autre et c'est bien d'aller tout vérifier. Donc là, on est dans le cadre d'une émail de fer simple. Pour l'instant, ce qu'il faut faire au cabinet, c'est déjà gérer la douleur. Il faut savoir que la cornée, c'est quand même dix fois plus énervé que la pulpe des doigts. Donc, c'est extrêmement, extrêmement douloureux. On est très photophobe et vraiment, le patient cligne beaucoup, beaucoup des paupières alors que c'est vraiment la dernière chose à faire. Il y a un larmoiement important. Donc, première chose, soulager la douleur. Moi, je conseille vraiment une bonne tartine de pommade vitamine A qui est en rupture de stock en ce moment donc vous pouvez utiliser la vitanui à la place qui n'est pas remboursée mais qui marche bien et qui va pas tarder aussi à être en rupture de stock par conséquent mais là vraiment c'est un produit dont on a besoin et puis vous pouvez rajouter un antiseptique comme par exemple vitabact ou la desomédine si c'est un corps étranger. Pour l'instant, moi, comme ça, sur une limaille de fer simple, je ne mets pas d'antibiotiques en première intention. Et donc, là, pour votre patient, qu'est-ce qui va se passer ? Soit la pommade vitamine A, par effet un peu graisseux, va faire tomber la limaille spontanément. C'est ce qu'on lui souhaite. Soit vous lui dites le lendemain de prendre contact avec son ophtalmo pour que l'ophtalmo aille gratter la limaille de fer. Voilà, tout simplement, en règle générale, ça fait partie des urgences qui sont facilement prises dans les cabinets de ville ou au SAU. Donc, il ne faut pas hésiter et surtout, il ne faut pas laisser traîner l'affaire. Ce n'est pas l'urgence de la nuit, mais c'est l'urgence du lendemain matin. D'accord. Alors, quand tu dis que ça fait mal parce que la cornée est très richement énervée, justement, est-ce qu'on peut mettre de l'oxybuprocaïne ? Pour ton examen, pour le confort du patient, par contre, l'oxybuprocaïne n'est pas un traitement. Ça, ça peut vraiment entraîner de très grosses pertes de sensibilité de la cornée. On a vu malheureusement trop de pharmaciens s'auto-médiquer à l'oxybuprocaïne et développer vraiment des kératites neurotrophiques où là, on a du mal à s'en sortir derrière. Donc l'oxybu n'est pas un traitement. C'est fait pour l'examen ou pour la chirurgie. C'est quand même l'anesthésiant qu'on utilise nous pour nos chirurgies. Donc vous pouvez mettre une goutte d'oxybu pour examiner votre patient. Vous pouvez mettre aussi une goutte d'oxybu si vous vous sentez d'aller gratter la limaille, mais vraiment juste dans le cadre de l'examen. Et avec quoi on pourrait récupérer cette limaille ? Avec un coton-tige ou il faut une pince ? Alors, coton-tige, objectivement, si jamais c'est sur la conjonctive, oui, là, la conjonctive, ça fonctionnera bien. Par contre, si c'est sur la cornée, en règle générale, c'est sur la conjonctive oui là la conjonctive ça fonctionnera bien par contre si c'est sur la cornée en règle générale c'est avec une petite aiguille 23 gauche à ce niveau là la cornée elle fait 600 ou 700 microns donc il y a quand même une certaine épaisseur au centre vraiment de la pupille elle est un petit peu plus fine mais plutôt avec une aiguille sur la cornée par contre tout ce qui va être corps étranger sur la conjonctive tarsale, sous les paupières, ou alors sur la conjonctive simplement, là, vous pouvez tranquillement l'enlever avec un coton-tige. Voilà, c'est ça. Je vois mal nos collègues médecins généralistes sortir une aiguille pour aller retirer de la limaille de fer dans l'œil du patient au cabinet. Ça paraît un peu... Oui, sans lampe à fente, en effet. Même moi, sans lampe à fente, je ne le fais pas. On n'est pas des cow-boys, donc pour le coup, il est tout à fait justifié de faire un pansement clos au poma de vitamina et de passer la main à l'ophtalmo du patient, vous aurez largement fait votre part de travail. N'allez pas tenter à tout prix de retirer l'animaille, chacun selon ses possibilités techniques. Ok, super. On va passer à la question numéro 4. Le médecin réalise le test à la fluorescéine. Le test est noté en vidéo et on voit le signe de CEDEL ou pas. Les gens devront regarder la vidéo pour se décider. La réponse A, c'est le signe de Cédel est négatif. La réponse B, il est positif. La réponse C, il existe une plaie de cornet. Ou la réponse D, aucune réponse exacte. Alors, il y a un side-off, parce qu'on voit l'humeur aqueuse qui lave la fluorécéine. Donc, il existe une plaie de cornet perfluorante.
C'est vraiment pour la théorie, pour faire un cas clinique, mais en soi, il est certain que la limaille ne va pas vous donner un signe de Seidel ou alors une fois dans votre carrière. Donc là, on est face à une plaie de cornet, plaie transfixiante, urgence, urgence fonctionnelle. Là, pour le coup, il y a vraiment risque de perdre l'organe. Donc, il faut envoyer le patient vers les urgences. Et pour le coup, ça ne m'attendra pas le lendemain matin. Il faut qu'il parte tout de suite. Et toujours pareil, pansement vitamine A et occlusion de l'œil. Non, non, non. Là, on ne touche à rien. À la rigueur, une coque pour éviter. Mais il ne faut pas mettre de pommade vitamine A parce qu'il ne faut pas que la pommade rentre dans l'œ'œil. Là, pour le coup, vous ne faites rien. Vous pouvez lui mettre une goutte d'oxyde de cocaïne pour le transport, vous lui dites de ne rien manger, de ne rien boire, de ne rien fumer et il part comme une fracture ouverte de la jambe. D'accord, ok. Alors, question numéro 5. Monsieur C a donc été transféré en ophtalmologie en urgence mais écoute tu as la bonne réponse il a été pris en charge il ne garde aucune séquelle et depuis il redécouvre la douleur de la disqueuse avec des lunettes de protection avec des lunettes de protection bon en tant qu'ORL je pourrais regretter qu'ils ne mettent pas de protection auditive, mais bon, personne n'est parfait. Il revient vous voir deux ans après car il présente une sensation de brûlure et de démangeaisons dans les deux yeux qui sont de nouveau rouges. Voici son œil. On voit la photo d'un œil rouge avec des petits signes au niveau de la base d'implantation des cils. Et on va donc évoquer une des possibilités dont tu parlais à la première question. Réponse A, il s'agit d'une conjonctivite atopique. Réponse B, il s'agit d'une blepharite. Réponse C, d'une conjonctivite virale. Et réponse D, aucune réponse exacte. Alors, la réponse officielle, c'est la glypharite. Mais objectivement, on pourrait presque discuter de façon un petit peu atypique sur les trois questions, sur les trois propositions. Parce que finalement, on est vraiment dans un terrain de pathologie superficielle. Et donc là, évidemment, on voit bien les sécrétions, on voit bien les petites télenjectiasies sur le bord libre des paupières. Et si on regardait à la lampe à fente, on verrait bien que les glandes de mébomus sont bouchées. Et puis le fait que ce soit des brûlures et des démangeaisons, ça en effet, ça va quand même bien avec la sécheresse oculaire évaporative qui est entraînée par la blépharite chronique. C'est-à-dire qu'en fait, le film lac lacrymal c'est de l'eau, il manque l'huile, il manque la chape fibreuse qui va éviter que le film lacrymal ne s'évapore trop vite. Donc on est bien entendu dans un contexte de blepharite, surtout chez ce patient-là qui a déjà fait des chalazions, qui vraisemblablement a quand même un terrain rosacé. Après, la conjonctivite atopique, on pourrait aussi l'évoquer sur cet aspect un petit peu cartonné des paupières. Et puis, la conjonctivite virale, au niveau de l'image, oui, pourquoi pas. Mais en règle générale, elle va plutôt apparaître dans une période hivernale, souvent avec une infection ORL, les deux yeux en même temps, avec une petite adénopathie prétragienne. Et là, il va y avoir des sécrétions claires. Donc voilà, objectivement, toutes les réponses pourraient être données, même si on part plutôt sur la blépharite. Mais si vous avez coché autre chose, ce n'est pas impossible non plus. D'accord, donc la blépharite, c'est une pathologie qui se traite comment ? C'est une pathologie chronique difficile à traiter ou c'est une pathologie qui est plutôt… C'est une pathologie chronique et on va beaucoup suivre les symptômes des patients. En fait, on a énormément de possibilités pour les blépharites. La première chose, c'est déjà réactiver les paupières. Donc, c'est les soins de paupières comme dans le cadre du chalazion, c'est-à-dire on chauffe la paupière et après on va masser et drainer les glandes pour remplacer leur rôle mécanique. Après, déjà aussi, il faut supplémenter le film lacrymal, donc on donne des larmes artificielles. Alors j'aurais tendance à dire des larmes artificielles peut-être plutôt huileuses que visqueuses, favoriser tout ce qui va être cationormes néovistotales toutes ces larmes un petit peu huileuses plus que visqueuses et puis après nous on peut rentrer dans des traitements beaucoup plus poussés des fois on donne des corticoïdes micro-dosés comme le softacorte il nous arrive de faire aussi des passages sous sterdex pour un petit peu calmer le jeu de l'inflammation. On va travailler pas mal avec des antibiotiques. On fait des cures d'azithère, parfois de la cycline en hiver. Et puis après, on a tous les soins de paupières. Donc, on travaille pas mal avec des lingettes, même des lingettes d'huiles essentielles comme le Blefa-Demodex ou alors des lingettes commefa Clean ou des solutions comme les blefa Sol qui sont faites pour nettoyer les paupières. Donc en fait, la blefarite, il y a mille solutions. Globalement, en médecine générale, c'est expliquer aux patients les soins de paupières, le chauffage et le massage, bien leur montrer le sens de drainage et puis aussi leur expliquer de bien hydrater l'œil, donc prescrire des larmes artificielles. Et vous pouvez aussi leur donner, par exemple, comme nom, le blephacline, qui est des lingettes nettoyantes de chez Théa et qui permettent aussi un petit peu d'apporter un petit plus au traitement. Tout ce qui va être traitement antibiotique ou corticoïde, pour le coup, c'est à nous de le mettre en place. Mais donc, dans un premier cas, soins de paupières, lingettes nettoyantes, larmes artificielles. Et si ça ne suffit pas, là, vous adressez le patient, pas de problème. D'accord, ok. Une petite question sur les conjonctivites. Donc, il y a les conjonctivites allergiques, les conjonctivitesites virales et les conjonctivites bactériennes. À l'interrogatoire, est-ce que tu peux nous aider sur la façon de cibler les questions sur les symptômes qui peuvent nous orienter au-delà de l'aspect clinique que ça peut avoir ? Est-ce qu'il y en a qui démangent plus, d'autres qui brûlent ? Est-ce qu'il y a des moyens, des petits trucs à l'interrogatoire pour essayer de s'orienter ? Alors, la conjonctivite allergique, souvent, elle est saisonnière, donc on est en plein dedans. Ça gratte. Le prurite, c'est le maître mot et c'est bilatéral. Et souvent, il y a quand même une petite rhinite associée ou le palais qui gratte. Il y a un petit terrain, il y a un petit quelque chose.
Les deux yeux sont touchés, pas forcément toujours le même jour, mais les deux yeux sont touchés, les sécrétions sont claires. Il y a souvent l'adénopathie prétragienne qu'on retrouve aussi régulièrement. Et puis, par contre, la conjonctivite virale, ça peut quand même devenir assez vite inflammatoire avec un chémosis, surtout dans le cadre d'un adénovirus. La conjonctivite bactérienne, elle est beaucoup plus rare. Ça va être des sécrétions sales. Vraiment, c'est la purulence des sécrétions. Et en règle générale, la teinte est bilatérale, mais elle est séquentielle. Donc, il va y avoir quand même quelques jours d'écart entre la teinte des deux yeux. Ok, super, merci Fanny. Bien, le temps passe vite, figure-toi. Nous arrivons à la fin de ce podcast. Nous avons fait la totalité des questions. Je te remercie et je te souhaite une bonne soirée. Bonne soirée, Nicolas. Sers podcasteurs, je vous donne rendez-vous la semaine prochaine pour un nouvel épisode de GuyLine.fr. Abonnez-vous à notre podcast, laissez-nous une note et un avis. Nous les lisons tous et à bientôt !
Cet épisode de l'Incubateur vous est présenté par Kiesi. Fournisseur de solutions innovantes en néonatologie depuis plus de 35 ans, Kiesi sé en collaboration avec le Dr Daphna Yassova-Barbeau. Ce podcast vous est présenté par trois médecins. Nous sommes Flora Yazigi, Gabriel Altit et Benjamin Koucher. Bienvenue. Bonjour tout le monde, bienvenue dans l'incubateur Néonat. On est de retour avec Gabrielle pour un entretien ce dimanche. Gabrielle, comment ça va aujourd'hui ? Ça va super bien. J'ai bien hâte d'entendre plus de notre invitée par rapport à son parcours. Notre prochaine invitée, je pense que tu vas la présenter, mais elle travaille dans un hôpital dans lequel, quand j'étais étudiant, tout petit étudiant en médecine, ça a été un de mes premiers, à vrai dire, ça a été mon premier stage en pédiatrie. Ça a été justement un équerre-enfant malade et ça m'a éveillé vers la pédiatrie. Donc, je viens à te l'entendre. Pour les gens qui ne sont pas au courant, on a dû arrêter le papotement avant le podcast parce que tu n'arrêtais pas de parler. On a dit qu'il faut qu'on démarre parce que tu n'arrêtais pas de te rappeler des souvenirs de ton temps. Je suis comme un enfant tout émerveillé qui se rappelle les débuts en pédiatrie, donc c'est sûr. On va introduire notre invité qui est le professeur Elsa Kermovan, qui est professeur de pédiatrie à l'université Paris-Cité, néonatologue traitant à l'USIN de l'hôpital Necker, Enfants Malades de Paris, et qui est aussi vice-présidente de la Société Française de Néonatologie. Elsa, bonjour et bienvenue sur le podcast. Bonjour. Gabrielle, vas-y, je te laisse, elle est prête à partir. Elsa, vraiment, c'est un grand plaisir de t'avoir avec nous sur le podcast, d'en apprendre un peu plus sur ta vision des choses, ta perspective, ta carrière. Je pense que tu as eu, tu as un parcours qui est super intéressant, entre autres, en recherche. On va parler un petit peu de ton parcours aussi de formation. On va parler un petit peu de ton application comme leader dans les domaines de la néonatologie en France. Mais j'aimerais peut-être aller à la base. Alors, comme moi, je mentionnais que c'était les premiers babusiment qui m'ont fait découvrir la pédiatrie. C'était en fin de compte à Necker, quand je suis venue faire un stage comme jeune étudiant en médecine. J'aimerais savoir qu'est-ce qui t'a amenée sur ce chemin, justement, de la néonatologie, de la médecine, de la pédiatrie ? Ça a été très tôt, en fait, dans ma vie d'étudiante. J'ai un parcours un petit peu particulier en ce que j'ai pas mal voyagé, finalement, pour des raisons pas mal famil familiales puisque j'ai fait mes études de médecine à Nantes et puis après mon internat à Lyon avant d'aller passer un petit peu plus de 15 mois à Montréal et puis de revenir à Lyon, puis venir à Paris ensuite. Et en fait, très vite, au cours de mes études, je ne voulais pas m'occuper d'un seul organe. Ça, c'est toujours très clair dans ma tête. Ce qui m'intéressait, c'était la prise en charge de la personne dans sa globalité avec un questionnement en fin d'étude de médecine sur la médecine interne. J'ai hésité entre la médecine interne et puis la pédiatrie. Puis finalement, après avoir fait un trimestre comme super externe, avant de prendre des fonctions d'interne, j'étais en médecine interne, il n'y avait que des papis et mamies. Je me suis dit non, ce n'est pas pour moi ça. Et donc, je suis partie en pédiatrie. Et en pédiatrie, en fait, très vite, j'ai fait un stage de néonate dans le service du professeur Olivier Clarit, qui compte, qui a énormément compté dans ma vie professionnelle et qui compte toujours beaucoup. Et en fait, j'ai flashé sur la Néonat, c'était mon deuxième semestre d'interne et je me suis dit c'est ça que je veux faire. Le coup de cœur et toujours dans cette idée de prendre en charge l'enfant dans sa globalité et pas seulement s'occuper d'un organe malade. C'est fou parce que c'est vraiment une thématique récurrente. J'ai l'impression que beaucoup des personnes qu'on a la chance de rencontrer, vraiment, ils arrivent avec cette passion et ils le mentionnent. C'est vraiment cet aspect d'investissement. J'ai l'impression que, alors pour nos auditeurs qui sont intéressés à la néonatologie, c'est un peu cette passion que Dr. Kermovan, elle mentionne de prendre en charge le patient en sa globalité, mais aussi toute la famille, tous les parents qui viennent avec, les émotions, la psychologie derrière ça, l'éthique derrière ça. Donc, c'est super intéressant. Merci de partager un petit peu. Je ne sais pas si on y pense d'ailleurs à tout ça. C'est vraiment que tu dis ça dans cet aspect-là, parce que moi aussi, c'est quelque chose qui m'a motivé de vouloir prendre en charge un patient dans sa globalité, pas juste focalisé sur un organe, mais c'est après qu'on réalise que c'est pas juste le patient, que c'est la famille. C'est tout. C'est un univers. Et souvent, on parle de bébés grands prématurés ou de patients avec des malformations qui nécessitent des soins intensifs ou de la réanimation, mais finalement, chaque bébé est tellement différent, peu importe la condition qu'il emmène à nous, et chaque famille est tellement différente aussi. Et avec la perception de cette énorme responsabilité que tout ce qu'on peut faire en matériaux de réanimation, ça va avoir un impact à la fois sur la vie de l'enfant, mais aussi sur la vie de l'ensemble de sa famille et pour très très longtemps. Ah ouais, tout à fait. Et donc, Ben, tu as une question ? Non, je vais dire, c'est parce que des fois, c'est un peu paralysant de se dire que chaque chose qu'on peut faire, c'est un peu l'effet papillon, de dire que le battement des ailes d'un papillon d'un coin du globe entraîne un ouragan de l'autre. C'est ça qui est terrorisant, de se dire que chaque décision a potentiellement des ramifications à très très long terme. Mais bon, c'est ce qui fait aussi que le travail clinique est si intéressant et que la recherche a demandé si elle se souvenait d'être venue déjà. Elle a dit « Oui, je suis venue quand j'avais 4 ans ». C'est drôle parce que mes parents m'ont expliqué que je la connaissais depuis qu'elle était toute petite. C'est trop mignon. Donc Elsa, si on retourne un peu aussi sur ton parcours, donc tu mentionnes, tu as fait quand même plusieurs endroits, tu as découvert plusieurs pratiques, plusieurs manières de pouvoir t'investir comme médecin, comme professionnel. Je sais que tu as fait aussi également beaucoup de travail, de formation, donc tu es venue en Amérique du Nord un petit peu. Est-ce que tu veux nous parler un petit peu de justement la perspective un peu de ce parcours, bon, jeune professionnelle, jeune académicienne qui décide de s'embarquer un peu dans une voie particulière. Qu'est-ce qui t'a menée vers cette voie particulière et qu'est-ce que tu en retires ?
En fait, c'était un projet familial aussi. Mon mari faisait son post-doc à l'Université de Montréal. C'était un projet ensemble de partir une année. Cette année, un petit peu plus, je suis restée un petit peu plus qu'une année, à peu près 15-16 mois dans le laboratoire du docteur Sidlin-Chemtobe et je n'ai fait que, c'est une particularité par rapport à d'autres Français qui viennent à Montréal, je n'ai fait que de la recherche dans le labor vingtième tobe sur la microvascularisation et puis dans des modèles de rétinopathie du prématuré. Et Sylvain m'avait dit quelque chose dont je me souviens encore comme si c'était hier. Il m'avait dit en arrivant, tu vas voir quand tu auras fini ton séjour ici, tu ne verras plus du tout la clinique comme avant quand tu auras goûté à la recherche. Et je crois qu'il avait totalement raison. Et c'est vrai qu'on ne voit plus la clinique quand on a... On sait à quel point on peut aussi faire bouger les choses, améliorer les choses quand on essaie de comprendre. On ne voit plus la clinique comme avant. Donc, c'est vraiment cette flamme un petit peu d'aller pousser la clinique qu'on utilise présentement. Et quand tu vois ça, toi, c'était vraiment au bench, c'était vraiment sur le laboratoire. C'était suratoire futur de ces mules western et compagnie enfin ouais bien sûr finalement ça pousse à peut-être repousser les barrières comme tu dis les frontières de qu'est-ce qu'on fait présentement et donc tu t'es aventurée en rétinopathie est-ce que tu as continué un petit peu dans cette voie à ton retour en Europe ? Parce qu'on sait que tu as beaucoup publié justement sur, entre autres, la rétinopathie. Oui, alors là, c'était un de mes thèmes de recherche, un premier thème de recherche que j'ai entretenu, malgré aussi les changements d'activité clinique, de service, qui, par soi, m'ont un petit peu éloignée du thème. Mais j'ai continué à développer cet axe. Et notamment, j'ai rejoint, en arrivant à Paris, c'était en 2005, j'ai rejoint le laboratoire de Francine Béhar-Cohen, qui est un labo d'ophtalmo, de recherche transnationnelle en ophtalmologie, où j'étais un petit peu toute seule à développer cette thématique de rétinopathie du préma, puisque c'est des thématiques surtout de pathologie adulte qui sont développées dans ce labo, mais depuis un ou deux ans, deux, trois ans, j'ai ma collègue qui opère les rétinopathies à Necker qui nous a rejoints et puis on développe notre thématique ensemble maintenant avec des beaux projets. Et donc, présentement, tu es néonatologue à l'hôpital Necker Enfants Malades et avant que, Ben coupe un petit peu mon jacassement que je faisais avant le début du podcast, tu nous mentionnais justement que la pratique, et on sait que la pratique d'une institution à l'autre est quand même très variée, il y a une richesse dans les différentes pratiques. Est-ce que tu peux nous décrire un peu justement la perspective, ta perspective de ta pratique, un peu nous donner un sens de globalité de service à plusieurs reprises, c'était des raisons familiales, et puis après, de regroupement d'hôpitaux, ça donne des perspectives sans doute très différentes de quand on est issu du même moule. Et ça donne, je trouve, pas mal de recul, et notamment par rapport aux dogmes qui peuvent parfois être très prégnants dans certaines équipes et pas forcément flonger sur le jeu de preuve, des fois parce qu'elles n'existent pas tout simplement. Donc ça donne beaucoup de recul par rapport aux dogmes et aux façons de faire. On va distinguer les façons de faire qui sont basées sur preuves et qui sont un petit peu communes à tout le monde. Et puis, les dogmes du style, il ne faut pas mettre une sonde gastrique dans le nez parce que ça empêche de respirer. Et puis, dans le service d'entrée, on met tout le temps les sondes gastriques dans le nez et ça n'empêche pas de respirer. Enfin, des exemples. Ça existe partout. Ça existe partout. Mais du coup, ça donne beaucoup de voir les différentes façons de faire. Ça donne beaucoup de recul par rapport à ces dogmes, justement. Et puis, ça permet d'asseoir sa pratique aussi sur qu'est-ce qui est prouvé, qu'est-ce qui n'est pas prouvé. Ça donne pas mal aussi, je trouve, de souplesse pour s'adapter aux différentes façons de faire, aux différentes équipes, qui est sans doute aussi une qualité. Et après, ce que j'ai retenu de Moïse, ce que je retiens plutôt de mon activité, c'est beaucoup aussi que la qualité des soins, ça passe beaucoup par l'homogénéité de la façon de faire au sein du service. C'est-à-dire que si on a un médecin ou un soignant qui fait d'une façon et puis le lendemain, c'est différent, je pense qu'on est délétère en fait. Et donc, pour cette raison-là, je pense que c'est très très important. Ce n'est pas de la psychorégilité, etc. Mais je crois vraiment que c'est important de se mettre d'accord sur une façon de faire, d'écrire un protocole et d'ossiter, quitte à réviser le protocole si on trouve qu'on peut faire mieux. Mais en tout cas, il y a une certaine homogénéité dans les façons de faire, dans les décisions, parce que les bébés, les plus fragiles, ils n'aiment pas du tout qu'on fasse le yo-yo dans les décisions ou les so parce qu'on n'a juste pas les meilleures évidences. Et finalement, c'est de s'aligner tous sur une même thématique qui nous permet justement d'enligner des soins qui sont plus cohésifs. Parce que si on se ramasse chaque jour à quelqu'un qui arrive et à la saveur de la personne qui arrive décide de faire ça ou de faire ça à gauche, à droite. On va le mettre en macbégé. Exact. Et ça crée de la confusion aussi pour les parents, parce qu'ils ont entendu une certaine ligne de conduite et la justification une journée, puis le lendemain, ils entendent que c'est complètement le contraire. C'est pas de cette vision de pouvoir, tout à fait. Exactement. Ce qui est très rassurant, en fait, c'est de savoir que même si les pratiques ne sont pas entièrement basées sur des choses prouvées, la diminution de cette variabilité-là, c'est quand même bénéfique. C'est-à-dire qu'on voit surtout ça avec les pratiques au niveau de la nutrition où on n'est pas sûr de ce qui est la bonne chose à faire ou pas, mais peu importe, juste ou faux, tant qu'on est homogène et tant qu'on est constant, on a de meilleurs résultats que quelqu'un qui essaie de changer en permanence pour essayer toujours d'être aligné avec les pratiques. Ou la dernière mode. Il y a des papiers qui montrent ça, qui montrent que de protocoliser la prise en charge, ça améliore la survie, par exemple. Absolument. Il y en a pour la hernie de coup folle ou des pathologies comme ça. Oui, et même la dysplasie bronchopulmonaire, il y a récemment un article qui avait été publié là-dessus où montrait qu'un sorte de paquet de processus mis en place, pas souvent les processus les plus du dernier cri, des choses qui sont des fois un peu contestées, malgré tout ça, ça va entraîner des meilleurs taux de dysplasie bronchopulmonaire comparé à d'autres centres.
Je ne suis pas un expert en rétinopathie, je vais déjà clarifier ça dès le début, mais je trouve que c'est un sujet qui est quand même assez intéressant dans l'anéatologie parce que déjà, d'un point de vue philosophique, c'est quelque chose qui, pour les parents, est quelque chose d'extrêmement important, ce qui est quand même logique puisqu'on parle potentiellement de cécité, de choses comme ça, donc les parents, vraiment, ça leur tient à cœur et c'est quelque chose que nous, en tant que néontologues, on a tendance à déléguer à l'ophtalmo. Et ce n'est pas quelque chose, je veux dire, quand on compare ça, par exemple, avec la ventilation du nouveau-né où chaque détail est ajusté, on a une relation assez différente. Et ce qui est aussi très intéressant, c'est que je pense que pour beaucoup d'entre nous, on pensait des fois de se dire « Ah oui, la rétinopathie, c'est bon, on a fait le tour, on connaît et on a les bonnes méthodes. » Mais en fait, je pense que ce n'est pas vrai. Je me demande, Elsa, si tu pouvais nous faire un petit peu un résumé de quelles sont les certitudes qu'on a aujourd'hui dans ce domaine-là et quelles sont encore les questions qui sont vraiment d'actualité et auxquelles on essaie de répondre aujourd'hui ? Les certitudes que je pense qu'on a maintenant, c'est que clairement, c'est une pathologie très multifactorielle. Les gens qui restent encore, ça traîne encore. Il y a encore des gens qui arrivent à dire que c'est un problème d'oxygène. Non, ils se plantent complètement. C'est très multifactoriel, la rétinopathie. Et on n'a pas encore probablement isolé tous les facteurs qui interviennent dans cette pathologie. Et ce caractère multifactoriel de la pathologie, ça explique aussi, à mon avis, pourquoi certains services ont des bons résultats, certains services ont essayé de corriger des éléments mais sans résultat. En fait, tout dépend de la... Par exemple, si on reprend les facteurs qui interviennent principalement dans la rétinopathie, on a quand même l'oxygène, mais l'oxygène plutôt en termes de variabilité d'exposition, variabilité de la SAD, variabilité de la FiO2. Il y a des facteurs nutritionnels, donc le fait d'être PAG, d'être petit pour l'âge gestationnel, mais aussi d'être pas nourri correctement après la naissance, d'accumuler un retard de croissance intra-utérin. Et puis, il y a aussi tout ce qui concerne l'allaitement maternel et puis il y a aussi des facteurs qu'on a découvert un petit peu plus récemment comme l'inflammation et l'hyperglycémie. C'est un thème sur lequel je travaille beaucoup avec un papier qu'on a publié il y a deux ans maintenant, trois ans, qui montre que l'hyperglycémie est un facteur indépendant survenu d'une rétinopathie. On a déterminé les feuilles à partir desquelles, en termes d'exposition en durée et niveau de glycémie, à partir desquelles le risque augmente. On a fait ça dans deux cohortes, une cohorte principale et une cohorte de validation. C'était assez sympathique comme papier. Et donc, beaucoup de facteurs de risque. Et donc, si on est très fort pour gérer l'oxygène, qu'on fait très attention, que les infirmières sont au paquet pour éviter les désaturations fréquentes ou l'exposition trop fréquente à l'hyperoxy, mais qu'on n'est pas bon en nutrition, on peut avoir quand même des taux de rétinopathie élevés. Et en fait, quand on veut réduire son taux de rétinopathie, à mon avis, il faut travailler sur tout à la fois. Et ce n'est pas forcément facile, évidemment. C'est-à-dire qu'il faut être contacté sur la nutrition, il faut être vigilant par rapport à l'exposition, à l'hyperglycémie, à l'inflammation, à l'infection. Et donc, il y a quand même des possibilités aussi de prévention qui sont multiples. J'aime bien répéter que la rétinopathie, ce n'est pas seulement un problème d'ophtalmo qui vient après la bataille. Finalement, ils viennent quand les dégâts sont là, quand la néovascularisation est présente et ils vont essayer d'éviter l'évolution des favoires vers le décollement de rétine. Mais en fait, le rôle le plus important, c'est nous, c'est-à-dire nous, néonatologistes, comment on peut faire en sorte, comment on peut éviter que la croissance vasculaire rétinienne s'arrête et que derrière, les choses évoluent vers la deuxième phase de néovascularisation de la maladie. Et donc, on a un vrai rôle de prévention. Et ça, c'est très intéressant parce que le nombre d'articles qui sortent là-dessus, on parlait en l'occurrence de cet article que tu as publié avec ton groupe. Je crois que c'était dans Plus Medicine. Et donc, on le mettra en ligne. Mais il y a aussi, comme tu disais, évidemment l'oxygène, mais la durée d'alimentation par entérale. Et c'est vrai qu'après, quand on commence à faire un peu le décompte, c'est vraiment que ça touche à tous les aspects de la prise en charge de ces patients-là. Il y a beaucoup de données d'ailleurs sur le retard de croissance un peu extra-utérin qui est associé justement à l'incidence ou l'arrivée d'une rétinopathie plus agressive, mais qui est probablement le reflet de tout ce que tu as mentionné Elsa, qui est probablement le miroir de tout ce package de différents éléments, donc l'atteinte de la nutrition, les difficultés inflammatoires, les agressants d'hyperoxy, hyxy, les shifts qui sont trop drastiques. Pour les mécanismes oxygénaux indépendants, des mécanismes communs, notamment par exemple le rôle de l'IGF1 qui a été magistralement démontré par l'équipe de Loïs Smith, avec des taux d'IGF1 qui sont plus bas chez les enfants qui développent une rétinopathie, mais l'IGF1 est régulé par la qualité de la nutrition néonatale. Quand on est sous bruit, on a moins d'IGF1, mais il y a aussi l'influence de l'hyperglycémie, l'inflammation aussi va moduler l'expression de l'IGF1. Il y a énormément de facteurs qui vont influencer par ce biais. Il y avait un article que tu as publié avec un groupe de collègues, le premier auteur est Thibaut Chaperon dans Néonatologie, sur un peu une revue de la cohorte Epipage 2 au niveau du dépistage de la rétinopathie chez les enfants prématurés et où vous aviez trouvé qu'en fait presque un tiers des enfants n'avaient pas eu de dépistage et je me demande un petit peu qu'est-ce que tu en penses de cette statistique-là ? Et où est-ce qu'en tant que clinicien, on a toujours une opportunité peut-être d'améliorer à ce niveau-là le dépistage des enfants pour la rétinopathie ? Alors, c'est des données qui datent des PIP H2, c'est-à-dire de 2011, qui ont déjà plus de 10 ans maintenant. Et j'espère qu'on a amélioré notre processus de soins en France depuis. Je sais qu'on les a améliorés. Après, dans ce papier, on avait essayé de comprendre aussi quels sont les mécanismes par lesquels les enfants peuvent échapper au dépistage.
Et donc là, clairement, ça permet d'allier le manque d'ophtalmo externe, puisque à l'époque, à l'époque, à l'époque, la majorité du dépistage était fait en ophtalmoscophie indirecte qui permet en plus pas de vérification de ce que fait l'ophtalmo et qui nécessite vraiment que la personne qui fait le dépistage soit très habituée. Et donc, clairement, l'accès à des caméras numériques va améliorer la qualité du dépistage. Mais on avait quand même montré aussi qu'il y a des enfants qui échappent au dépistage parce qu'ils sont trop malades en fait et donc ils sont trop instables, ils sont encore, ils ont le vecte en panthier, leur distasie, ils n'ont pas rien tubé, etc. Et du coup, on ne leur fait pas le travail qu'on aurait dû leur faire. Et puis, le problème, c'est que c'est les enfants qui sont plus à risque de développer une robe. Tout à fait. Agressives en plus. Et oui. Et donc, il faut... Et donc, ces enfants-là, il faut être très très vigilant. Il faut repérer les enfants qui sont le plus à risque de développer une Europe et vraiment être très très vigilant à ne pas décaler trop les fonds de yeux. Et vraiment à peser la balance bénéficiaire entre guillemets de retarder un fond d'œil parce qu'on a peur que l'enfant fasse une bralie ou soit déstabilisé par l'examen versus le fait de passer à côté d'une rétinopathie rapidement. C'est le genre de patients qui ont dit « la semaine prochaine, s'il te plaît, pas cette semaine, c'est le piège ». Deux fois, trois fois, quatre fois, on se trouve que ça peut être la casse-à-casse. Ce qui est fort possible parce qu'avec notre système de santé où c'est une semaine moi, une semaine Gabriel, une semaine quelqu'un d'autre, après, on peut se retrouver tous à faire la même erreur et se retrouver avec trois semaines, un mois où il n'y a pas eu d'évaluation. Mais, c'est ça. D'où l'importance, comme tu l'as mentionné plus tôt, de protocoliser les choses et de garder une continuité pour permettre justement d'éviter de tomber entre ces craques. Et c'est super intéressant ce que tu mentionnes Elsa parce que je pense que tu as résumé en trois phrases ce qu'on a. Alors nous, à l'interne, on a une société au Canada qui s'appelle la Société canadienne de pédiatrie. Évidemment, on revoit nos énoncés de principe à peu près aux 3-4 ans et entre autres, l'énoncé de principe sur la rétinopathie s'en vient. Et finalement, ça dicte un petit peu les lignes conductrices qu'on recommande à l'échelle canadienne et tient résumé en 3 phrases ce qui nous a pris genre 4 semaines à débattre entre nous sur tous les défis justement de comment on protocolise, de comment on fait le dépistage, de comment on implique justement les nouvelles technologies pour aller justement chercher le fait que il y a des poches de zones de vide d'expertise en ophtalmologie parce que de développer une expertise en ophtalmologie de la rétinopathie du prématuré, on peut s'imaginer que c'est extrêmement poussé. Donc, à l'échelle d'un pays, il n'y en a pas 3000 des ophtalmologues qui se sentent confortables à dire ça, c'est tel type de rétinopathie. Donc, ce que tu as mentionné, c'est comment... Ouais, c'est ça. Même les experts, dans l'étude, je crois que c'était Boost, ils avaient fait une relecture en aveugle de tous les fonds de dieux et les experts, il y avait une divergence d'avis, je ne sais plus combien de pourcents, entre les différents professionnels. Et je pense que nous, à notre échelle, on commence à envisager cela aussi. On regarde c'est quoi les possibilités. Mais je pense que comment établir, parce qu'il y a une partie qui est la science, la recherche, comme tu as mentionné, les facteurs de risque. Il y a une partie qui est comme le benchwork, donc les modèles animaux. Puis ensuite, il y a comment intégrer tout ça dans des lignes directrices qui vont influencer la pratique à l'échelle d'un pays ou d'une institution complète. Et c'est ça qui devient parfois un défi très important parce qu'on se dit, ne serait-ce que je change ma ligne de conduite par rapport à mes conseils de dépistage de 50 grammes de poids de naissance ou de 3 jours d'âge gestationnel, et bien boum, on se ramasse avec peut-être une centaine, 200, 300 à l'échelle du pays, enfants qui ne vont pas ou qui vont être dépistés, ce qui nécessite plus ou moins de ressources, ce qui nécessite plus ou moins d'expertise et qui implique aussi que ça se peut qu'on manque certains enfants qui vont développer une nécessité visuelle si jamais on devient trop conservateur ou qu'on finisse par faire beaucoup de tests qui ne sont peut-être pas nécessaires chez plein d'enfants qui n'en ont pas besoin si jamais on est trop libéral. Donc, c'est un petit peu des défis. C'est la raison pour laquelle c'est super important de faire des évaluations régulières sur le plan épidémiologique de quels sont les enfants qui ont développé une ROPE en termes d'âge gestationnel et de poids de naissance, bien sûr, mais aussi en tenant compte des autres facteurs de risque. Il y a un certain nombre d'algorithmes qui ont été développés qui permettent d'identifier les enfants les plus à risque. Mais il faut avoir en tête que ces algorithmes ont été développés dans certaines populations avec certains facteurs de risque, mais en fonction de la façon dont on travaille dans un autre service, dans un autre pays, et de la prééminence ou pas. Par exemple, en France, on n'a pas, à la suite des études sur les objectifs de SAT, en France, contrairement à pas mal d'autres pays, beaucoup d'autres pays, on n'a pas changé les recommandations d'objectifs de saturation. On ne les a pas augmentées. On est resté sur des recommandations, des alarmes de SAT à 88-94%. Et donc, on n'a pas observé, comme ça a été le cas, il y a eu plusieurs publications en Suède ou dans d'autres pays, même en Australie ou aux États-Unis, je ne sais plus, où ils ont montré une recrudescence de l'incidence de la rétinopathie parce qu'ils ont changé leurs objectifs de SAT. Et donc, nous, en France, on est restés avec des objectifs un petit peu plus bas. Et donc, forcément, on ne va pas avoir la prédominance de tel ou tel facteur de risque dans la survie d'une Europe. Ça ne va pas être la même que dans les pays qui ont des objectifs de salle de plus élevée. Et donc, on va... Et donc, il faut se méfier d'utiliser des algorithmes de dépistage qui auront été développés dans des pays où la prise en charge est un petit peu différente. Donc, il faut vraiment travailler au sein de sa population. Alors, finalement, c'est un petit peu le concept de la recette en cuisine. On ne peut pas nécessairement appliquer un seul ingrédient d'une recette à une autre recette et dire, c'est tant de sucre dans telle recette de gâteau, moi, dans mon gâteau, je vais mettre la même chose alors que c'est complètement différent pour le reste. Oui, en fait, tu ne peux pas garder certains ingrédients, changer d'autres et attendre que le gâteau soit le même. Je veux qu'on...
Déjà, ce qui est intéressant avec l'histoire des caméras et de la robe, c'est que c'est en fait le potentiel futur de l'intelligence artificielle. Il c'est quelque chose qui intéresse l'audience, il y a pas mal de papiers qui ont été publiés là-dessus et je pense que c'est une des frontières où l'intelligence artificielle a le plus de succès dans notre domaine et c'est l'interprétation d'images. Absolument. Comme ça se fait dans la rétinopathie diabétique où c'est développé depuis un certain temps. Effectivement, il y a de plus en plus de papiers qui sortent sur l'assistance au dépistage par l'intelligence artificielle. Ça permet de faire le tri entre les fondueux à risque et ceux pour lesquels on peut être tranquille. Avant qu'on passe à un autre sujet, je veux poser cette question. Je ne sais pas, peut-être que je m'aventure dans quelque chose qui va nous prendre plus de temps que ce que j'imagine, mais je voulais savoir un peu quelle était ton interprétation, ton avis sur la saga, on peut appeler ça comme ça, des anticorps anti-VEGF. Je savais que ça allait. Parce qu'on a vraiment adopté ça assez rapidement et aujourd'hui, on commence un peu à faire marche arrière et à prendre un petit peu plus de nos pratiques. Qu'est-ce que tu veux partager ? Sur les anti-VEGF, effectivement, il y a eu une utilisation hors AMM, hors contrôle, hors essai, complètement débrisée il y a quelques années. Ça, vous le savez, avec énormément de case reports qui ont été publiés. Et puis, finalement, très, très peu d'essais randomisés. Vous notez, on les compte sur les doigts d'une main. Et que ces essais randomisés, en plus, ils ont un certain nombre de défauts. Notamment, B-Trop, le premier qui avait été publié dans New England, et puis le deuxième qui s'appelait, je ne me souviens plus comment, qui a été publié dans Lancet, ils avaient des taux de succès de laser absolument dans les choux, en fait. Donc, au comparateur, non, mais normalement, le laser a, le succès, c'est 490%. Quasiment 100%, ouais. Non, pas 100%, 90%, on va dire. Et là, ils avaient genre 60-70% de taux de succès de laser donc forcément c'est plus facile de faire marcher les antivirus EGF quand on a un comparateur qui ne marche pas bien et donc ça c'était un énorme défaut et puis le deuxième énorme défaut de ces papiers c'est que l'évaluation du critère jugement principal était à très et beaucoup trop court terme, puisque la demi-vie des anti-VEGF, elle est variable selon l'anti-VEGF, mais en tout cas, on peut observer une recrudescence de la maladie quand les taux d'anti-VEGF sont passés en dessous d'un certain seuil. Mais évidemment, si on évalue le critère jugement principal alors qu'il y a encore des anticorps dans l'œil, on observe un effet qui ne sera pas forcément pérenne. Évaluer le critère jugement principal, c'est-à-dire le succès sur la rétinopathie à trop court terme, c'est un gros biais méthodologique. Il faut vraiment se donner du temps pour avoir une évaluation plus fiable à cause de ce risque de recrudescence. Le dernier qui a été évalué dans Firefly, il y a Butterfly aussi, mais il n'est pas publié encore. Celui du Lancet, c'est le Rainbow, je crois. C'est ça, Rainbow. Firefly, qui est l'Affiliversep, qui est le troisième anti-VEGF. Là, l'essai est quand même de meilleure qualité avec un taux de succès de laser qui était meilleur et qui est normal, entre guillemets, et puis une évaluation qui se fait à au moins un an, et ça c'est mieux. Et puis un des gros défauts aussi des deux premiers, c'est que dans le RAVO essentiellement, c'était que l'évaluation du critère jugement principal, ce n'était pas en caméra numérique, c'était en ophtalmoscopie indirecte par les investigateurs. Donc vous imaginez bien qu'ils n'étaient pas en aveugle du tout de ce qui avait été fait. Donc vous imaginez bien le biais que ça peut constituer aussi. À l'époque, moi j'avais été très critique de cet essai. Mais bon, le Firefly est mieux fait et Butterfly, qui n'est pas encore publié, mais dont les résultats ont été donnés en congrès, ont l'air de mieux tenir la route. Donc, il y a certainement un gros potentiel pour les antivieux GF, mais on n'a pas encore bien complètement suffisant pour dire que c'est une alternative définitive au laser. Ça, c'est clair. Pour l'instant, la recommandation, c'est plutôt de les réserver aux situations où on ne peut pas faire de laser, qui reste le goal standard, tant qu'on n'en saura pas un petit peu plus, et notamment sur le devenir à long terme des bébés, puisqu'il y a eu des inquiétudes dans des études rétrospectives, qui ont ce gros défaut avec un énorme biais d'indication, des inquiétudes sur le développement psychomoteur, puisque les antivégèves, en particulier le B. vacisumab, ils passent dans la circulation sanguine quand on l'injecte dans l'œil, et ils restent plus de deux mois dans la circulation sanguine, avec un effet bloquant le VEGF dans tous les organes, et notamment les organes qui ont besoin du VEGF pour se développer normalement. Et donc, ça pose un problème théorique, même s'il n'y a pas de preuves pour être inquiet sur le développement à long terme de ces enfants et pas excellent, il faut quand même, dans les essais randomisés, absolument avoir des données à long terme, avant d'être certain qu'on va marcher en sécurité. Et les récents papiers aussi qui montrent un taux de récurrence qui est quand même assez alarmant aussi avec les différents médicaments. Il y a plusieurs éléments qui rentrent en compte dans le taux de récurrence. Il y a la quantité injectée. Et puis, vous avez sûrement noté que dans les essais sur le Bevacizumab et le Ranibizumab, on a injecté la moitié de ce qu'on injecte chez l'adulte. Or, la taille de l'œil de l'enfant, ce n'est juste pas la moitié de celle d'un adulte. Alors, avec la Fibercept, ils ont fait des analyses, des études du volume de distribution un petit peu plus précises et la posologie est un petit peu plus adaptée. Donc, il y a la quantité qu'on injecte, la dose, et puis il y a aussi la demi-vie du médicament. Et donc, plus le médicament va rester dans l'œil en grande quantité, plus son effet bloquant le VEGF va durer. Et donc, plus le risque de récurrence va être tardif, voire va diminuer si la maladie a eu le temps de guérir. Et plus on utilise des doses faibles et plus le risque de récurrence est important, évidemment. Et donc ça, on ne sait pas encore bien quelle dose il faut injecter. En tout cas, ce qui est sûr, c'est que si on fait des antilogèges, il ne faut pas lâcher les enfants. C'est-à-dire qu'il faut vraiment s'assurer qu'on va pouvoir les suivre, qu'ils ne vont pas partir dans la nature. Et si on a un doute, une inquiétude, il faut compléter avec du laser. Absolument.
Il y a beaucoup à faire encore, je confirme. Vas-y, je te laisse enchaîner sur la Société Française de Neonatologie. À vrai dire, Elsa, j'aimerais, donc, tu es vice-présidente de la Société Française de Néonatologie. Est-ce que tu peux nous parler un petit peu de qu'est-ce qu'est le regroupement de la Société Française de Néonatologie ? On sait que c'est, bon, ça représente beaucoup, beaucoup, beaucoup de néonatalogues en France, en Europe, et vous avez, je sais, un congrès annuel également. Mais qu'est-ce que ça représente pour toi ? Quel est le genre de mission que vous avez ? Ton rôle de vice-présidente, c'est quoi la vision que tu as par rapport à ça, au point de vue de où est-ce que tu amènes cette société ? Alors, l'association, la Société Française de Néonatologie, c'est une société savante qui regroupe, qui accueille l'ensemble des professionnels de la néonatologie. C'est essentiellement des médecins, mais on a aussi beaucoup d'infirmières comme membres, et puis aussi des sages-femmes, et tous les professionnels du psychologue, et tous les professionnels qui sont intéressés. Et des apprenants aussi ? Est-ce que les moniteurs cliniques, les phélos, c'est ça ? C'est ouvert à tout le monde. En fait, c'est une association de professionnels, donc c'est ouvert à tout le monde. On peut être adhérent ou pas. C'est une association qui est particulièrement, enfin, c'est une société savante qui est particulièrement active. On a plus de... On arrive à bientôt 600 membres actifs, c'est-à-dire adhérents à jour de leur cotisation, ce qui est beaucoup. Ça veut pas... Et puis, on a beaucoup de gens qui nous suivent aussi, qui sont pas membres en sens cotisation du terme, mais qui suivent beaucoup notre activité. Et on donc on est une société très active c'est c'est qui et donc on a plusieurs missions on a des missions de de on a pas mal de groupes de travail qui travaillent qui vont proposer des des recommandations de bonnes pratiques oui d'ailleurs, vos algorithmes sont disponibles sur votre site web. Et donc, tout est en ligne, un accès libre pour tous ceux qui sont intéressés. Et donc, avec pas mal de production, on a un groupe de travail très actif, notamment sur l'environnement, les soins de développement qu'on appelle le Green, qui publie beaucoup, même qui publie des synthèses aussi, des revues dans des journaux. On a une commission simulation réanimation en salle de naissance qui est très active aussi pour produire du contenu pédagogique à destination des centres de simulation et puis qui se charge de traduire les recommandations de Bicor et les adapter à la pratique française. On a un groupe de travail axé sur la prise en charge de la douleur aussi, qui fait pas mal de synthèse de la littérature. On a beaucoup de groupes de travail qui proposent des recommandations, de bonnes pratiques. Alors, je ne sais pas si le mot recommandation est peut-être un petit peu fort parce que... Des lignes directrices, des lignes de conduite. Voilà, c'est une bonne expression. C'est un des premiers rôles. On a un rôle très important aussi d'animer sur le plan scientifique la communauté, donc avec un congrès spécifique qu'on appelle les Journées francophones de recherche sur la néonatologie, qui a lieu en décembre, et qui est le congrès de la SFN, où on permet aux plus jeunes de présenter leurs travaux de recherche et puis où on a aussi des sessions, des tables rondes, etc. C'est un congrès qui a énormément de succès. Et il y a un deuxième congrès qui n'est pas celui de la SFN mais pour lequel on est co-organisateur qui est les Journées Nationales de Néonologie, au mois de mars. Ce qui permet de faire deux congrès très spécifiques néonates francophones, avec des gens qui viennent d'un petit peu partout. On a aussi des collègues de Belgique, de Suisse, d'Afrique du Nord, qui viennent beaucoup à ces congrès-là. Ça, c'était la deuxième mission. Et puis, là, on travaille énormément aussi au dialogue avec les tutelles et notamment pour tout ce qui concerne l'organisation des soins en néonatologie. Et en l'occurrence, là, on se bagarre beaucoup, entre guillemets, pour se faire entendre de ministère, de la direction générale de l'organisation des soins qui dépend du ministère, la DGOS, pour pouvoir réformer les décrets d'autorisation qui datent de 1998, qui ne sont plus du tout adaptés avec des décrets, le staffing, les effectifs infirmiers qui sont préconisés par ces décrets qui sont complètement dépassés et qui ne sont plus du tout adaptés à la charge en soins qu'on observe dans les services. Et donc là, ça fait bientôt deux ans maintenant qu'on travaille beaucoup sur l'analyse de l'organisation des soins de la Néonat en France. On a fait plusieurs enquêtes, une enquête pour évaluer le capacitaire, le nombre de services de soins critiques, le nombre de lits, la répartition sur le territoire, la répartition en fonction du nombre de naissances. On a montré qu'il fallait revoir ça parce que c'est très inégal sur le territoire, que l'offre de soins est insuffisante par rapport au nombre d'enfants qui ont besoin. On a montré qu'on avait des taux d'occupation qui étaient beaucoup trop élevés par rapport à ce qui est sécure, puisqu'à cette occasion, on a travaillé avec Marc Beltempo aussi, qui est mon collègue. Et puis, c'est lui qui a montré à quel point le réseau de taux d'occupation et la charge en soins pouvaient influencer la mortalité et la morbidité des enfants très maturés. Et donc, lors de ces enquêtes en France, on a montré qu'on n'était pas du tout dans les clous et qu'il fallait absolument revoir les organisations. Et puis, on a aussi fait une enquête sur la charge en soins en juin dernier et qui a montré aussi qu'il y avait beaucoup de choses effectives en soins critiques en néonatologie en France. Et donc, avec tout ça, on tape à la porte des tutelles. On essaye de mobiliser. Donc, on a été auditionnés par la Cour des comptes, par des sénateurs, à l'Assemblée nationale. On a sollicité des rendez-vous au ministère, etc. Il faut répéter, répéter, répéter. Et les gens tournent. Mais on a changé trois fois l'unice de la santé, donc il faut à nouveau recommencer. Pour améliorer la santé des nouveaux-nés en France, parce qu'il ne nous aura pas échappé que la France s'est beaucoup déclassée en termes de mortalité infantile, en particulier néonatale, ces 20 dernières années. Donc là, on a un énorme rôle énorme rôle de la société française de néonat pour faire bouger ça. Mais c'est quand même, c'est impressionnant que la SFN, Ben, je ne sais pas si ça a eu de parler, mais tu es sur sourdine. Mais j'allais dire que la SFN, c'est quand même, ça fait le plaidoyer des enfants, ça fait le plaidoyer également pour les apprenants, oui, donc des nouveau-nés, pour les apprenants dans ces domaines, mais aussi pour les cliniciens.
Puis en plus de cela, d'offrir des plateformes d'enseignement et de standardisation de l'enseignement en néonatologie, c'est quand même unique. C'est quand même unique. Parce que moi, par exemple, dans mon domaine, dans ma réalité, on a comme le Collège Royal qui est l'équivalent du American Board de pédiatrie qui s'occupe plus de la partie formation. Alors que vous, vous avez tout un volet formation sur votre site web. Il y a un volet formation. Oui, je ne vous ai pas dit aussi, on organise des webinaires en plus des congrès, des webinaires qui sont mis à disposition des membres. Alors, on est un petit, quand même, on est un petit, une petite communauté en Néonat et on se connaît tous et on a cette grande chance de bien s'entendre aussi. Alors, il y a, pour tout ce qui est enseignement universitaire, ce n'est pas la SFN qui s'en occupe. Il y a des responsables pour ce qu'on appelle l'option de néonatologie, qui est la spécialisation en néonatologie à partir de la formation de l'internat en pédiatrie. Mais on travaille tous ensemble et on ne fait rien sans se parler, ce qui nous permet de beaucoup harmoniser nos positions. Ça, c'est une grande force de la SFN, c'est qu'il y a aussi beaucoup d'échanges, de transparence, ce qui nous permet d'être assez efficaces dans notre travail, je trouve. S'il y a des gens qui nous écoutent et qui aimeraient participer à ces activités-là, surtout au niveau des aspects éducatifs, est-ce qu'il y a une possibilité pour des médecins, des praticiens dans la francophonie de contribuer au travail de la Société française ? Oui, alors là, par exemple, on est en train d'organiser un webinaire avec nos collègues d'Afrique du Nord, un webinaire commun. On est aussi en relation à l'échelle européenne pour harmoniser le cursus, le curriculum de formation en néonatologie. Donc oui, on a des interactions avec le reste de la francophonie. Et puis on a aussi organisé un webinaire international sur la prise en charge de l'extrême-prématurité avec des collègues d'un petit peu partout en Europe et en Amérique du Nord aussi. On est assez tournés vers l'extérieur, bien sûr. Et donc, toutes les bonnes volontés sont bienvenues. Alors après, pour les groupes de travail, on essaye aussi de faire en sorte que les effectifs dans chaque groupe ne soient pas trop nombreux parce que ça nuit un petit peu à l'efficacité et donc il y a un processus de candidature et de renouvellement de candidature, mais tout le monde peut candidater. Les appels sont très ouverts et largement diffusés. Super. On va mettre tout ça en ligne. Évidemment, la Société française de nanotologie est un site internet qui est assez bien fait, avec beaucoup d d'informations et c'est accessible à l'adresse www.société-francaise-néonatologie.com Elsa, merci beaucoup d'avoir pris le temps de nous parler et de partager tes idées, ton travail. On a passé un super moment et on esp plaisir. Notre audience appréciera aussi. Un grand plaisir pour moi aussi. Merci contacter l'émission sur les réseaux sociaux ou directement à travers notre site internet www.lincubateur.org Ce podcast ne doit pas être interprété comme un conseil médical. Si vous avez des préoccupations d'ordre médical, veuillez consulter votre médecin ou professionnel de santé. Merci.
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute du Pancréas, la chaîne de podcast dédiée aux pathologies du pancréas. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Philippe Granval, chef du pôle maladie de l'appareil digestif de l'APHM et chef du service d'endoscopie digestive et de gastro-entérologie de l'hôpital de la Timone à Marseille, pour nous présenter le bilan éthiologique initial de la pancréatite aiguë. Bonjour Professeur Granval. Bonjour. Alors pour commencer notre entretien, quels sont les éléments à prendre en compte pour ce bilan et dans quel objectif ? Alors, dans le cadre d'une pancréatite aiguë, dont souvent la symptomatologie est très brutale, c'est un motif d'admission en urgence, il faut tout de suite avoir à l'esprit, une fois que le diagnostic de pancréatite aiguë a été posé, d'envisager quelles sont les principales éthiologies et d'aller à celles qui sont les plus probables. On sait que pas loin d'un malade sur deux a une pancréatite aiguë dont l'origine est biliaire et un bon tiers est d'origine alcoolique. Il reste évidemment 20 à 30 % d'éthiologies de pancréatite aiguë pour lesquelles on n'a pas immédiatement cette réponse. Parmi ces éthiologies, il y a des éthiologies qui sont beaucoup plus rares et puis il y aura aussi d'authentiques formes idiopathiques. Il faut aussi savoir que lorsqu'on a affaire à l'éthiologie chez l'enfant, les éthiologies seront différentes, les contextes ne sont pas les mêmes, on aura plus de causes infectieuses, de causes traumatiques et évidemment plus de formes génétiques pour lesquelles le diagnostic arrivera à postériori. Donc là encore, dans la pancréatite aiguë, qui est vraiment une affection avec parfois une urgence vitale, l'essentiel évidemment est au diagnostic, non seulement de la pancréatite, mais surtout de la sévérité de la pancréatite. On doit démarrer l'enquête étiologique dès que l'on a fait le diagnostic de pancréatite aiguë, c'est-à-dire quasiment dès l'admission du patient. Et pour ça, on va devoir s'intéresser à des éléments d'histoire clinique, c'est-à-dire d'anamnèse, de biologie et d'imagerie très simples qui, plus d'une fois sur deux, vont permettre d'identifier rapidement la cause. C'est vraiment un processus fondamental car toute la prise en charge thérapeutique du patient va découler des diagnostics qu'on aura mis en évidence. Il y a des éléments qui sont importants à prendre en considération dès le début, qui vont venir appuyer les examens dont on aura besoin. C'est évidemment l'existence d'un alcoolisme chronique avoué par le patient ou son entourage, pour lequel il faudra essayer d'avoir une estimation assez précise dès le début. C'est la reconnaissance d'un terrain d'emblée évocateur d'une pancréatite aiguë d'origine biliaire, des antécédents de coliques hépatiques répétés dans les mois qui ont précédé, un âge de plus de 50 ans, un surpoids, la connaissance déjà de calculs vésiculaires qui sont évidemment des facteurs assez faciles à identifier et que dans la réalité on retrouve très fréquemment. Il faut rechercher également des antécédents de pancréatite aiguë qui peuvent laisser penser à un diagnostic de pancréatite chronique qui n'aurait pas été fait ou bien un diagnostic de pancréatite aiguë récidivante, pour lesquels des causes génétiques sont parfois retrouvées. Il faut être scrupuleux sur les prises médicamenteuses, parce qu'il existe des médicaments pancréato-toxiques, il existe des médicaments qui sont responsables de dysfonctions odiennes, et des médicaments d'usage très quotidien. Évidemment, des toxiques comme le cannabis doivent être recherchés, parce qu'on sait que ces toxiques sont incriminés. Enfin, toute anomalie connue d'imagerie, notamment pancréatique, qui laisse penser à une pancréatite chronique, à des anomalies à type de TIPMP, de même que des anomalies du bilan métabolique, c'est-à-dire des anomalies du bilan calcique et lipidique ou bien d'un terrain auto-humain devront être recherchées. Quels sont les examens à pratiquer et à quel moment ? Le bilan éthiologique est assez simple et va se dérouler essentiellement en deux phases. Comme je l'ai dit tout à l'heure, à la phase initiale, il y a tout de suite des éléments diagnostiques très rapides à mettre en œuvre, qui vont être assez simples et qui vont pouvoir être faits quasiment dès l'admission du patient. Des examens biologiques tout simples. Probablement le plus important, c'est le bilan hépatique complet, avec en particulier des transaminases, parce que lorsque ce bilan hépatique est normal, la probabilité d'une pancréatite biliaire est extrêmement faible, et inversement, lorsqu'il existe une cytolise et qu'on va constater pendant plus de 48 heures cette perturbation du bilan hépatique, la suspicion de pancréatite biliaire est très forte. Une alcoolémie est intéressante, mais probablement rarement positive. En revanche, une calcémie et une triglycéridémie font partie du bilan systématique du bilan initial et qui font partie des bilans réalisables aux urgences. Deuxième examen après cette biologie archi-simple, c'est l'échographie abdominale toute simple. C'est le meilleur examen et le plus simple à réaliser pour mettre en évidence des calculs dans la vésicule biliaire, voire une mini-lithiase ou une obstruction lithiasique du colédoc. Passer cette première phase, si les résultats de ces examens n'ont pas en évidence une pancréatite, et en particulier une pancréatite biliaire, ou qu'il n'y ait pas de terrain alcoolique clairement documenté, il faudra réaliser d'autres examens. Mais ces examens ne pourront pas être réalisés à la phase aiguë de cette pancréatite, car l'inflammation pancréatique et dans certains cas la nécrose pancréatique ne vont pas permettre de documenter correctement une éventuelle pathologie bilio-pancréatique à l'origine de cette pancréatite aiguë. C'est pour ça qu'on a l'habitude d'attendre la résolution de l'inflammation pancréatique. C'est souvent un bilan qui est réalisé au moins deux mois après cette crise de pancréatite aiguë. Et lors de ce bilan, c'est souvent une consultation ou une réhospitalisation, on va réinterroger le patient, refaire le point sur l'alcool, l'éventuel toxique des médicaments. On va compléter le bilan biologique, notamment refaire le point sur le bilan lipidique et phosphocalci, mais aussi doser les IgG4 pour éventuellement rechercher une pancréasite auto-immune. Et puis le plus important de tout ça, c'est de réaliser deux examens. On réalise une IRM pancréatique et une éco-endoscopie. Ces deux examens sont non seulement très performants, mais complémentaires et doivent absolument être réalisés pour tout bilan de pancréatite aiguë qui n'est pas biliaire ou alcoolique lors du premier bilan. Quand on a fait ces bilans lors des deux phases, globalement, on réduit de plus de 50% la proportion de pancréatite aiguë idiopathique.
Un suivi qui doit être fait sur la vésiculière parce qu'il n'est pas exclu de pouvoir voir apparaître une microlytase vésiculaire qui peut justifier secondairement une colestéctomie et laisser penser qu'il s'agissait bien d'une pancréatite biliaire. Et puis on va recommander, surtout chez les patients plus âgés à partir de 50 ans, de suivre ces patients pendant au moins deux ans à l'imagerie, et préférentiellement une imagerie par IRM qu'on peut faire une à deux fois par an. Le but de ça est de surtout dépister et prévenir l'apparition d'un petit cancer du pancréas obstructif, parce qu'on sait que ces pancréasites aigus peuvent survenir deux ans avant l'apparition d'un cancer du pancréas et finalement le seul moyen de les dépister, c'est de réaliser cette surveillance en deux ans. Pouvez-vous nous préciser, professeur Granval, quel résultat plaît en faveur de telle ou telle éthiologie ? Bien sûr, alors si on regarde les éléments dont on a parlé, de biologie et d'imagerie, comme je vous l'ai dit tout à l'heure, la simple élévation de transaminase, et en particulier des alates à la phase initiale d'une pancréatite qui va persister pendant plus de 48 heures puis décroître est hautement évocatrice d'une pancréatite biliaire et permet d'envisager très fortement ce diagnostic. On sait que la valeur prédictive positive de ce signe est de plus de 85%. Autre élément en ce qui concerne par exemple les pancréatites auto-immunes où on a la chance d'avoir un marqueur qui est le dosage des IgG4. Je précise qu'il s'agit des pancréatites auto-immunes de type 1 qui sont séropositives mais qui sont négatives quand même dans 25% des cas. Il existe un seuil pour ces IgG4 qui a été défini par un consensus international qui est un taux supérieur à plus de 2,7 g par litre. Lorsque le taux de GG4 est supérieur à ce seuil, la spécificité pour une pancréatique auto-immune est proche de 100%, avec une sensibilité en revanche qui est de près de 50%. On peut utiliser des seuils un peu plus bas, à plus de 1,35 g par litre, qui gardent une bonne sensibilité et une spécificité. Sur le plan de l'imagerie, on a parlé de l'éco-endoscopie et de l'IRM. L'éco-endoscopie est certainement le meilleur examen pour diagnostiquer une micro-lithiase vésiculaire ou colédocéenne avec des chiffres de sensibilité et spécificité proches de 100%. Cet examen va permettre de préciser l'état du parenchyme et des canaux pancréatiques et en particulier pour mettre en évidence des signes de pancréatite chronique ou pour rechercher des petites tumeurs. Dans ce domaine, le rendement de diagnostic de l'éco-endoscopie pour diagnostiquer une pancréatite chronique, qui aurait été à l'origine de cette pancréatite aiguë, est proche de 90%. Et c'est pour ça que l'éco-endoscopie est actuellement le meilleur examen, en particulier pour les formes débutantes de pancréatite chronique qu'on découvre parfois après un premier épisode de pancréatite aiguë. Enfin, l'IRM est un examen extrêmement performant pour caractériser les lésions canalères pancréatiques, en particulier des lésions kystiques de TIPMP. Le gros intérêt de l'IRM est d'être associé à une étude des voies biliaires avec une colongeo-IRM qui va permettre dans certains cas de mettre en évidence un canal biopancréatique commun ou bien une duplication duodénale qui est souvent une cause rare mais difficile à identifier. L'IRM dans les pancréatites auto-immunes est certainement l'examen de référence parce qu'on connaît assez bien la sémiologie radiologique des pancréatites auto-immunes avec ce fameux pancréant saucisse qui est le signe parenchimateux le plus typique de pancréatites auto-immunes, avec ce fameux pancréant saucisse, qui est le signe parenchymateux le plus typique de pancréatite auto-immune. L'IRM va pouvoir mettre en évidence des signes de pancréatite chronique qu'on retrouve assez fréquemment dans la pancréatite auto-immune, avec des petits calculs, des petites anomalies canalaires, un aspect pseudo-tumoral dans certains cas, et puis grâce à cette pancréato-IRM et l'imagerie canalère, va permettre de nous montrer des altérations assez spécifiques du canal pancréatique qui va dans certains cas se rétrécir, voire disparaître sur une longueur assez significative de la glande en rapport avec l'important œdème de la pancréatite. Et évidemment associé à d'autres sténoses étagées. Et enfin, quid des pancréatites sans éthiologie ? Alors, c'est une question qui est complexe et qui arrive souvent dans la pratique de la prise en charge des pancréatites aigus. On a vu qu'on pouvait éliminer quand même des éthiologies dans un grand nombre de cas, mais on a d'authentiques pancréatites aiguës idiopathiques. La question essentielle, c'est de savoir si cet épisode de pancréatite aiguë était un premier épisode de pancréatite aiguë récidivante, voire de pancréatite chronique. Ce que l'on sait, c'est qu'on connaît un petit peu le risque de développer, à la suite d'un premier épisode de pancréatite aiguë idiopathique, de nouveaux épisodes, ce qu'on appelle les pancréatites aiguës récidivantes. Ce que l'on sait aussi, c'est qu'un petit nombre de ces patients qui vont récidiver vont aussi, au final, développer une pancréatite chronique. Alors, le pourcentage des patients est plus difficile à estimer, mais on arrive progressivement au concept de pancréatite chronique avec ces nouvelles interprétations qui laissent penser que cette pancréatite aiguë dite idiopathique était en fait le premier épisode d'une manifestation chronique et on l'appelle dans un acronyme anglais SAP pour Sentinel Acute Pancreatitis Event qui va nous permettre finalement d'insister sur le suivi des patients avec pancréatite aiguë idiopathique. Alors on peut s'aider pour la démarche éthiologique d'outils qui ont été publiés par les Américains dans l'étude NASP, outils qui s'étaient appelés TIGARO, qui donnent un guide éthiologique. Alors là-dedans, il y a la place de la génétique dans les pancréatites aigus idiopathiques. Le problème, c'est de savoir quand est-ce qu'on va évoquer la génétique et qu'est-ce que l'on va rechercher. Il y a évidemment des indications pour réaliser une analyse constitutionnelle et en aucun cas réaliser d'emblée cette analyse après un premier épisode de pancréatite aiguë, surtout si le bilan éthiologique n'a pas été fait en totalité. Selon l'âge, la présence ou non d'antécédents familiaux de pancréatite, voire de pancréatite chronique, on va effectivement évoquer la possibilité d'une origine génétique. Merci mille fois, professeur Grandval, de nous avoir éclairé sur le bilan éthiologique initial de la pancréatite aiguë. Quant à vous, chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro de la Minute du Pancréas. À très bientôt !
Bienvenue au Quoi de Neuf Docteur de la SPLF. Je suis Mahayoub, immunologiste au Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse et à l'Institut Universitaire du Cancer de Toulouse en Copole. Je vais préciser en 5 minutes les nouveautés sur les bases de l'immunothérapie. Le mardi du Golfe correspondant est disponible en dire une révolution, dans la prise en charge des cancers bronchiques, en particulier les cancers bronchiques non à petite cellule. Ces immunothérapies sont basées sur le blocage de l'interaction entre PD1, un récepteur de signalisation négative qui, lorsqu'il engage son ligand PDL1, limite l'efficacité de la réponse immunitaire adaptative antitumorale. J'ai dit tout à l'heure révolution. Il convient certainement de modérer ce terme car en effet, la monothérapie avec les anti-PD1 ou anti-PDL1 donne des résultats cliniques objectifs chez environ 30% des patients. Une question majeure est aujourd'hui posée par et à la communauté médicale et scientifique. Cette question est simple. Avons-nous atteint le plafond d'efficacité de l'immunothérapie ou sommes-nous au contraire simplement au tout-de-bis de cette aventure ? La réponse à cette question nécessitera une compréhension approfondie des mécanismes de sensibilité et de résistance à l'immunothérapie qui peuvent être étudiés respectivement chez les patients répondeurs et non-répondeurs. Cela aura pour conséquence la définition de biomarqueurs qui permettront de mieux sélectionner les patients à traiter. Mais, à importance égale, cela permettra de concevoir les prochaines générations d'agents ou de combinaisons d'agents d'immunothérapie ayant le potentiel d'augmenter le nombre de patients répondeurs ainsi que le degré de réponse chez les patients. En d'autres termes, conduire à plus de réponses complètes chez plus de patients. Afin d'aborder quelques-unes des pistes aujourd'hui à l'étude, je commencerai par une introduction sur la réponse immunitaire antitumorale, celle-ci étant la base même du concept d'immunothérapie. Je vais insister sur les points de contrôle immunitaire et en particulier PD-1. Nous verrons ensuite quelques-unes des études cliniques récentes qui ont permis d'identifier des biomarqueurs de réponse aux anti-PD-1, PD-L1 et des études plus fondamentales sur l'épuisement lymphocyte RT. Afin de présenter rapidement quelques perspectives, aujourd'hui pour certaines déjà au stade de développement clinique, je présenterai l'échappement à l'immunothérapie, c'est-à-dire les mécanismes qui permettent à une tumeur initialement sensible, autrement dit contrôlable par la réponse immunitaire, à échapper à celle-ci. En conclusion sur le sujet, il faut retenir en 2020 que l'immunothérapie par inhibition de l'axe PD1-PDL1, depuis la fin de l'année dernière, le traitement de choix en première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules avancées ou métastatiques, bien sûr ceux qui ne sont pas éligibles à une thérapie ciblée. Les essais cliniques de phase 3 sont en cours sur les cancers bronchiques non à petites cellules de stade précoce et pour les cancers à petites cellules. La recherche translationnelle chez les patients traités ou non par immunothérapie et les études précliniques sont essentielles pour le développement futur de l'immunothérapie.
Bonjour, bienvenue sur le podcast de Guideline.care. Aujourd'hui, nous allons parler du phimosis, quand y penser, comment faire le diagnostic, comment le traiter et quand adresser à l'urologue. Nous accueillons donc Dr François Lagrange, PH d'Urologie au CHRU de Nancy. Bonjour Dr Lagrange. Bonjour Dr Boulanger. Dr Lagrange, nous allons commencer par un cours K-clinique de 5 QCM et nous allons voir ensemble quelles sont les réponses correctes et les réponses fausses et essayer d'expliquer finalement ce qui est important de retenir dans le cadre du phimosis. Alors, il s'agit d'un enfant, Théo, âgé de 6 ans, qui est amené en consultation par sa maman. Il ne présente pas d'antécédents ni d'allergies. Sa mère vous explique qu'il n'est pas possible de le décaloter. Vous retrouvez un anneau serré au bout du prépuce qui n'est pas inflammatoire et vous confirmez donc les dires de la maman. Que peut-on préposer à Théo, qui est donc âgé de 6 ans ? On le verra, l'âge est important dans ce cas clinique et en matière de phimosis. Réponse A, tirer progressivement sur le prépuce dans le bain. Réponse B, application d'éconazole. Réponse C, application de bêta-métazone. Réponse D, consultation auprès d'un chirurgien-pédiatre pour circoncision, l'enfant ayant plus de 5 ans. Alors effectivement, là, j'ai un port. On considère que le phimosis peut être physiologique jusqu'à l'âge de 4 à 5 ans. Et ensuite, donc, il devient plutôt pathologique, par définition. Et donc, à partir de 5-6 ans, on peut envisager un traitement. Le traitement, ça va reposer dans un premier temps sur l'application de dermocorticoïdes. Les traitements isolés ne sont évidemment pas indiqués et donc on peut proposer Betneval en application. Il ne faut pas hésiter à faire un traitement de 4 à 6 semaines pour escompter avoir une efficacité qui peut être pérenne, voire définitive. Alors en pratique, on fait comment ? On décalote ce qu'on peut et puis ensuite on essaye de faire passer des corticoïdes au niveau de la muqueuse sur le vers interne, pour pouvoir que ça fasse rentrer et que ça assouplisse progressivement la peau jusqu'à ce que l'anneau de striction se lève. D'accord, donc c'est super important, il ne faut pas mettre le produit sur la peau à l'extérieur, c'est à l'entrée. Il peut y en avoir un peu aussi, de toute façon, chez un enfant de 5-6 ans, ça reste quand même assez fin, etc. Donc il peut y en avoir un peu sur l'extérieur, ce n'est pas gênant. Ça, on le fait combien de fois par jour ? On propose une application par jour pendant 4 à 6 semaines. Ça peut être suffisant. Ensuite, on peut conseiller aux parents de tirer progressivement sur le prépuce ? Logiquement, si le traitement fait effet, progressivement, ça va se lever. Et donc, ils vont pouvoir davantage décaloter l'enfant. Ce traitement-là de dermocorticoïdes peut aussi être appliqué chez un adulte qui présenterait un phimosis plutôt acquis. C'est plutôt des patients diabétiques, etc., qui peuvent avoir un lichen. Et ce traitement-là est le même. D'accord, ok. Donc, on met le produit entre le gland et la peau. Et finalement, en le mettant chaque jour, on décalote et on s'aperçoit que, si ça marche, on décalote de plus en plus. Exactement. Il ne faut pas forcer, il ne faut pas que l'enfant ait mal, on le verra un peu après, on peut proposer à l'enfant quand même de jouer un peu avec son pénis dans le bain, par exemple, qui tire un petit peu dessus quand il est plus petit. Là, il a déjà 6 ans, Théo, donc il faut quand même envisager un traitement. Sinon, avant, l'enfant peut jouer déjà avec. Le but, c'est que ce soit progressif, parce que si on force trop, et ce sera la même chose chez adultes, la peau va craqueler, ça va faire comme des gersures et pour le coup, ça va vraiment être douloureux et d'autant plus chez l'enfant qui va avoir du mal de comprendre ce qui se passe, il peut y avoir un blocage et ça peut le traumatiser, clairement. Docteur Lagrange, Théo, il a 6 ans. Et donc, les parents viennent vous voir à 6 ans. Là, on a défini le traitement, C'est donc de bêta-métazone en application, 4 à 6 semaines. Maintenant, Théo, il a 2 ans et demi. Qu'est-ce qu'on dit aux parents ? Théo, on lui dit justement de jouer un petit peu avec son prévus dans le bain et de tirer un peu dessus de temps en temps. Et puis, de voir ce qu'il en est. Ça doit se lever progressivement. Et puis, on attend un petit peu quand même, comme on a dit, le phimosis peut considérer comme être physiologique jusqu'à 4 ou 5 ans, donc voilà, quand il y a 2-3 ans, il joue un petit peu avec, et ça devrait se lever progressivement. Donc les parents peuvent des fois être inquiets, ou demandeurs de tout de suite régler un problème, et donc il faut savoir avant 4 ou 5 ans, dire il n'y a pas de problème, c'est physiologique et petit à petit, le prépuce se décalote de plus en plus. Revenez si à l'âge de 5 ans, l'enfant n'a pas eu d'évolution. C'est à peu près le message qu'on peut faire. C'est très bien. Question numéro 2. Ils reviennent vous voir 3 mois après car Théo se décalote un peu mieux mais le prépuce et le gland sont inflammatoires. Alors, que peut-on proposer comme traitement ? A, application d'éconazole, B, application de bétamétazone, C, bain avec solution de dacquain dilué, D, prescription d'augmentin perros. Donc là, quel est le diagnostic à évoquer ? Alors, on évoque une baladopostite, c'est une petite aire d'inflammation, c'est rouge, ça peut être un peu gonflé, la définition d'une inflammation locale, et il faut proposer dans ces cas-là des bains de dacquins à l'enfant. En général, on dilue un tiers de dacquins pour deux tiers d'eau, et on lui fait faire des bains une à deux fois par jour, le temps que ça guérisse, et souvent c'est d'évolution favorable avec ce simple traitement. Alors, donc ça, c'est une balanopostite. Théo, il a 6 ans. Maintenant, l'enfant qui fait une ou deux balanopostites a 3 ans. Est-ce qu'on a le même discours vis-à-vis des parents, vis-à-vis d'un prépuce qui ne se décalote pas ? Ou est-ce qu'il faut là déjà passer la vitesse supérieure en se disant, bon, l'enfant a déjà des complications finalement de son phimosis, il n'est plus trop physiologique, qu'est-ce qu'il faut faire ? Alors ça, c'est un peu des histoires d'école. Nous, on a quand même plutôt tendance à dire qu'il faut tolérer ce...
On endort l'enfant sous méopathe, ça se fait bien. On leur applique en général un peu de crème d'émla avant qu'ils arrivent aussi. Donc, émla plus méopathe, on peut lever au bloc délicatement ces adhérences et puis ça peut passer. Mais voilà, sinon, si c'est une malnopostite de temps en temps, il faut la respecter, la traiter avec des bandes d'adhérence. Réponse D, vous l'adressez pour postectomie. Comme on a pu le dire, on peut quand même lever encore des adhérences. Alors, c'est toujours pareil. Ça aussi, ça dépend un peu des pays. Vous savez que les Américains font des postectomies à tout va pour des mesures soi-disant hygiénistes qui sont très débattues. En France, on a tendance à être quand même un peu plus conservateur et je pense que la plupart des gens proposeront d'abord une levée d'adhérence parce que c'est assez simple, ça se fait sous méopathe et crème MLA comme on a pu le dire tout à l'heure. Donc, on peut proposer plutôt quand même dans un premier temps un traitement plus simple et plus léger et par définition moins risqué avec cette levée d'adhérence. Alors, du coup aussi la question c'était levée d'adhérence vis-à-vis de postectomie, c'est-à-dire qu'on peut aller directement à la postectomie et négliger le fait qu'on puisse déjà proposer une levée d'adhérence, c'est bien ça, c'est-à-dire que FIMOSIS, traitement du FIMOSIS n'est pas égal à postectomieectomie systématique. Non, c'est vrai que ça peut être un raccourci qui est fait de temps en temps, donc comme on l'a dit, je pense que je me parierais insister un peu, phimosis toléré jusqu'à 4-5 ans, 5-6 ans, ça nécessite un traitement, et le traitement n'est pas forcément la circoncision. Le traitement est d'abord l'application de l'herbocorticoïde, s'il y a des adhérences, on peut les lever. Et enfin, si tout ça n'évolue pas correctement, on peut proposer soit une plastique, soit une postectomère. Ok, super. Alors, question 4. Théo revient vous voir seul. Il a 18 ans. il débute une activité sexuelle, il faut discuter avec lui, il faut lui expliquer les différentes solutions qui vont s'offrir à lui. Le frein court, si c'est ça qui a saigné, ça peut se traiter, mais ce n'est pas ça qui va traiter le phimosis. Souvent, l'un est associé à l'autre. S'il souhaite envisager une postectomie pour un côté plus radical, ou des fois c'est aussi des choix parce que les gens pensent que c'est plus hygiénique, les deux peuvent se discuter avec le patient. On va essayer de redéfinir de façon un peu plus théorique et se détacher du cas clinique les éléments essentiels à retenir vis-à-vis du phimosis. Donc la première chose, c'est qu'il faut savoir qu'il est physiologique à la naissance. Et qu'à 4-5 ans, là on peut considérer qu'il faut proposer un traitement. Alors, question pratique. Les parents viennent consulter avec un enfant pour un phimosis. Comment on peut conseiller d'examiner l'enfant de manière sécurisée sur le plan médico-légal ? Qu'est-ce que vous conseilleriez ou y a-t-il des recommandations pour examiner un enfant au niveau des organes génitaux externes et sécuriser sa pratique sur le plan médico-légal ? Alors, évidemment, il faut que les parents restent dans la salle d'examen, ça paraît indispensable. Si les deux veulent rester et qu'ils consultent tous les deux, évidemment, il faut tolérer. Il faut expliquer avant aux parents et à l'enfant en deux temps, je pense, ce qui va se passer. Pour les parents, il faudra expliquer avec un langage peut-être plus adulte, mais à l'enfant, il faut avoir un langage adapté, expliquer qu'on va regarder son zizi parce qu'on pense qu'il a une petite maladie et qu'on va devoir le déshabiller pour aller regarder ça, que ça ne va pas être long et qu'on ne va pas lui faire mal. Voilà, je pense que ce qu'il faut dire, mais il faut bien évidemment garder la présence de parents. Ça semble indispensable par sécurité pour soi, évidemment. Ok, alors,imosis, on peut avoir un effet de tunnel. Les parents parlent du phimosis et on va aller essayer de regarder ce qui se passe de normal, pas normal avec un phimosis. Mais y a-t-il d'autres pathologies qui peuvent être associées de malformations au niveau du pénis, peuvent être peut-être plus rares ou plus graves qu'il ne faut pas négliger. Si oui, pouvez-vous nous dire ce qu'il ne faut pas oublier de vérifier justement au-delà finalement du phimosis ? Alors si le phimosis est vraiment très serré, on peut avoir du mal à voir le méa grétral et donc de diagnostiquer un hypospadias. C'est des choses qu'on voit quand même. En tout cas, il y a un biais forcément sur la chirurgie pédiatrique, parce qu'ils arrivent tous en chirurgie pédiatrique, mais ce ne sont quand même pas des choses qui sont si rares comme malformation. L'hypospadias, c'est l'abouchement de l'urètre à la face ventrale du pénis, c'est-à-dire du côté du corps spongieux, pas du côté des corps caverneux. L'hypospadias peut être vraiment parfois juste au niveau du balanoprépucial, mais il peut être des fois vraiment bien plus bas. C'est assez rare de le voir, mais c'est des choses qui sont quand même décrites et qu'on peut voir. Pour ce qui est des pénis enflouis, on en voit aussi. Souvent, ça se diagnostique assez facilement. Je veux dire, on ne passe pas trop à côté. Il ne faut pas trop se faire d'inquiétudes à ce sujet. Passons à la complication redoutée et redoutable qu'est le paraphimosis. Quel est le tableau clinique ? Et finalement, un patient arrive avec un paraphimosis, que faire au cabinet ? Paraphimosis, dans les deux cas, on va voir cet anneau de striction qui va être redescendu, souvent en dessous du gland, et coincé par la couronne glandulaire, par le sillon balano-prépucial. Et donc, il va y avoir un retard au retour veineux, initialement, et donc ça va créer un œdème, un œdème qui fait qu'on a du mal de recaloter. Donc, il ne faut pas hésiter à tirer un peu. On peut appliquer une crème d'aimla ou tout ce qu'on veut. C'est recommandé. Dans la pratique, c'est souvent fait un peu à vif et c'est rapidement efficace. La crème d'Emla, elle ne va pas toujours permettre une anesthésie suffisante et elle va faire aussi que des fois, on a une moins bonne préhension. Donc souvent, on met une paire de gants et puis on fait un mouvement assez simple pour pousser et chasser le gland à l'intérieur. On peut commencer par déjà décomprimer le gland, on serre en-dessus le gland pour faire chasser l'eau et ensuite on arrive à repousser le gland et retrousser le prépuce. C'est une complication qui survient d'autant plus chez le patient quand il est sondé et qu'il n'a pas été recaloté.
Donc paraphémosis, on essaye de recaloter, il faut, même si c'est un peu douloureux, il faut essayer. C'est douloureux et il faut le faire. Parce que sinon, de toute façon, la situation va empirer progressivement, puisque cet oedème va se majorer et ensuite, dans de rares cas, on peut être amené à faire pour le coup une anesthésie de xylocaïne et aller fendre cette anodostriction au lit. Des choses qui sont déjà vues, mais il faut quand même'éviter. Et pour l'éviter, il faut envisager un recalotage dès que possible. Ce n'est pas un geste qui est très technique, c'est plutôt un geste de bon sens. Je pense qu'il ne faut pas avoir d'inquiétude là-dessus. Il ne peut pas se passer grand-chose, mis à part la douleur du patient. C'est déjà beaucoup certes, mais il ne peut pas se passer grand-chose. Ok, et donc si on n'arrive pas à le faire, il faut adresser en urgence. Effectivement. Autre question pratique, un parent vient vous voir en médecine générale pour discuter d'une postectomie pour raisons religieuses. Quelle est la conduite à tenir pour le médecin généraliste ? Je pense qu'il peut donner déjà des informations de base en disant que les risques liés à cette chirurgie sont les risques liés à n'importe quelle chirurgie, à savoir saignements, infections, hématomes, douleurs. Les risques de plaies glandulaires ou d'uméas sont excessivement rares, donc ça reste une chirurgie qui est quand même assez simple. En théorie, la circoncision rituelle n'est pas remboursée en France. Après, il faudra l'envoyer chez un chirurgien qui pratique ce genre de chirurgie. Après, cette petite information, mais en général, si c'est pour un motif religieux, c'est quelque chose qui ne nécessitera pas de discussion de la part des parents. Pour eux, ce sera systématique. OK. Donc, un, on donne une fiche d'info. Oui, on peut. Voilà, on la mettra en annexe. Deux, on adresse à un chirurgien urologue qui pratique ce geste. Et trois, on informe que c'est un geste qui n'est pas pris en charge au niveau de la sécurité sociale. Parlons du phimosis acquis chez l'adulte. Quelles causes penser devant un phimosis acquis de l'adulte ? Il faut penser à toutes les causes infectieuses. La première à laquelle il faut penser, je pense au diab diabète. Et parfois, ça peut être un mode d'entrée ou de découverte du diabète. Et puis aussi, parfois, on va dire un peu d'incurie, un patient qui ne réalise pas ses soins intimes régulièrement, donc ça c'est plutôt le patient âgé, et qui peut développer un phimosis qui le gêne, et auquel cas peut lui proposer un traitement local sinon une circoncision sous anesthésie locale. Donc en fait il y a des adhérences qui se créent par des phénomènes inflammatoires chroniques donc il faut penser 1 au diabète 2 aux IST 3 à l'incurie quoi. Oui c'est ça. Pour un phimosis à retenir si on avait 5 points uniquement à retenir face cette pathologie, qu'est-ce qu'on pourrait dire ? Phimosis pathologique à partir de 5-6 ans pour l'enfant, ça c'est un premier point. Je dirais quand même en deuxième point qu'il faut apprendre aux enfants en bas âge à tirer un petit peu sur leur prépuce dans le bain, parce que ça peut quand même limiter ces phénomènes d'adhérence qui arrivent plus tardivement et qui sont plus difficiles à traiter chez un jeune enfant de 7-8 ans. Ça, c'est le deuxième point que je retiendrai. Je retiendrai aussi que la ballon postite se traite avec des bains de dacquins, parce que c'est quand même assez fréquent chez les patients en jeûne, donc avec des bains de dacquins dilués, ça serait le troisième point. Quatrième point, que le traitement chirurgical n'est donc pas systématique, qu'il arrive en seconde intention. Et puis cinquième point, les deux traitements chirurgicaux, soit la plastice, donc là on garde le prépuce, soit la postectomie qui est la circoncision où on retire... Eh bien, on arrive à la fin de ce podcast. Merci, Dr Lagrange. Au critère diagnostique, un traitement, tel ou tel examen à demander. Un score à calculer ? Chaque fiche intègre directement les scores cliniques utiles avec un calculateur automatique. Plus de 80 scores sont ainsi disponibles. score 2, score 2 OP, score d'Amidson, de Genève, etc. Les recos sont toutes mises à jour en permanence par notre collège d'experts, ne les cherchez plus, elles sont toutes sur guideline.cair et surtout elles sont synthétisées, adaptées à votre consultation. Besoin d'actualiser vos connaissances en validant le DPC ? Votre abonnement vous fera accéder à plus de 100 heures de formation ultra courte validant votre DPC en médecine générale ou votre portfolio si vous êtes interne. Fini les formations de 7 heures devant un PowerPoint ? Chaque sujet est traité en 20 minutes maxi. A bientôt !
Bonjour et bienvenue au Quad9Docteur de la SPLF. Pascal Thomas va nous faire un point rapide sur la transplantation pulmonaire en 2017. Bienvenue au Quad9Docteur de la SPLF. Je suis Pascal Thomas, chirurgien thoracique au CHU de Marseille et je vais vous préciser en quelques minutes les nouveautés sur la transplantation pulmonaire en France en 2017. Le jeudi de la SPLF correspondant est disponible en téléchargement sur le site de la SPLF dans la rubrique Formation. En résumé, ce qui est marquant en 2017 en transplantation pulmonaire, c'est la poursuite de l'augmentation de l'activité de transplantation pulmonaire, avec des chiffres qui s'approchent des 400 transplantations par an, qui est un objectif qui sera probablement atteint dès cette année, ou en tout cas en 2018, à n'en pas douter. Ceci grâce à une politique très volontariste d'élargissement des critères de prélèvement, par la possibilité aussi offerte maintenant aux équipes de consulter l'imagerie des donneurs grâce au logiciel Crystal Image qui est utilisé maintenant de plus en plus largement sur le territoire national. La transplantation cardiopulmonaire par contre reste anecdotique et quasiment réservée à l'hypertension artérielle pulmonaire. Ce qu'il y a de neuf aussi en 2017, c'est l'élargissement des dispositifs législatifs avec la procédure dérogatoire de prélèvement chez les donneurs Mastric 3, c'est-à-dire en arrêt cardio-circulatoire, qui sera une source probablement importante dans les années à venir de greffons pulmonaires. L'ex vivo, d'une manière générale, et la conservation dynamique est une nouvelle voie aussi dont les premiers résultats ont été rapportés récemment et qui va peut-être considérablement transformer les conditions et les résultats de la transplantation pulmonaire. En conclusion sur le sujet, il faut retenir en 2017 que la transplantation pulmonaire est particulièrement dynamique, qu'elle a permis de réduire de façon assez unique, quand on la compare aux autres organes, une pénurie et améliorer l'accès à la transplantation pulmonaire, même si les besoins réels de santé publique restent à ce jour pas très bien connu.
Les douleurs du dos peuvent avoir différentes causes. Une des causes est un dégât des vis de bandes. Je vous présente un petit modèle. Vous voyez ici, le modèle est là- Il y a un mur de visageérieur est plus faible et plus stressé. Cela fait des douleurs. Le but est d'abord de dépasser la viscule avec une physiothérapie et de la pratique de force. Si cela ne suffit pas et que le douleur s'arrête, il y a une possibilité d'aider le cœur des bandes. On peut mettre des sticks hydrogènes directement dans le cœur. Ces sticks, dès qu'ils sont mis dans la bande, s'éloignent de la puissance et augmentent leur volume environ dix fois. Ainsi de roue est clairement dépassée. Quelle méthode nous proposons pour entrer dans la vis de roue ? Je peux vous montrer ce modèle. Nous avons le corps de l'arbre et la vis de roue. Maintenant, je vais faire en sorte que je la bâche. Une fois que la nade est dans la bâche, le gilet de la goutte est mis sous contrôle. Ensuite, on peut enlever la nade. Une flasque apparaît sur la peau, comme après une dépression de sang. L'intervention est terminée. Pour que le patient soit bien et sans douleur, l'intervention est réalisée en s'adaptant à un sommeil d'aérosol. Lorsque le patient a terminé son sommeil d'aérosol et est au réveil, il peut s'imposer et se réve lever. Il reste encore un jour à l'hôpital pour se réveiller. Après, les dégages normaux sont bien possibles dans le nombre quotidien. L'effet des sticks hydrogèles introduits s'imprime immédiatement, car ils s'éloignent directement après l'entrée et éloignent ainsi la viscose.
Bienvenue au Quoi de Neuf Docteur de la SPLF. Je suis le professeur Bertrand Dotsenberg, ancien pneumologue à la Pédis à Pétrière, maintenant uniquement tabacologue au Centre Arthur Verne. Je viens de présenter un petit peu la place du tabac chauffé dans la pandémie de tabagie. J'ai montré que la pandémie de tabac, c'était quelque chose de très ancien, qui avait monté, monté, monté jusqu'en 1976, où Simone Veil avait fait les premières lois, et depuis on a une diminution rapide de la consommation de tabac par habitant. C'est vrai dans les pays développés, de façon plus récente, j'ai montré que les courbes de l'OMS et tout ça étaient très rassurantes, on a une diminution. Cette diminution touche en partie les jeunes et j'ai montré les courbes aux Etats-Unis où on voit qu'on est passé de 15% de fumeurs il y a 10 ans à moins de 2% de fumeurs à 18 ans de fumeurs dans le mois passé et que cette évolution est rassurante. Que la cigarette est particulièrement à perte de vitesse, c'est-à-dire qu'on a une diminution en France des ventes et des distributions de tabac tout à fait importants, qui a été accélérée par l'augmentation des prix, mais cette diminution est encore accélérée probablement par l'apparition de la cigarette électronique, qui est un produit massif de sortie du tabac, c'est le premier produit utilisé en dehors du circuit médical pour arrêter de fumer et moi parmi mes consultants plus de la moitié ont en plus des substituts nicotiniques, la cigarette électronique et l'association tabac plus, enfin pneumologue ou tabacologue plus substitut nicotinique plus cigarette électronique est le plus efficace pour arrêter de fumer dans les analyses. J'ai montré également, donc le tabac chauffé, c'était une cigarette comme une autre qui était uniquement faite pour tromper le client. Certes, elle libérait un peu moins de goudron, un peu moins de substances, mais aussi un peu moins de nicotine que dans les machines, qu'il y avait un peu de fumée quand même, pas beaucoup de fumée, mais un peu de fumée, qu'il y avait des particules en particulier, du goudron, mais sauf que le goudron ne s'appelle pas goudron pour le tabac chauffé, parce que l'industrie a décidé que les saletés qu'on recueillait sur les films, quand on les mettait les tabacs chauffés dans les machines à fumer, ça ne s'appelait pas goudron, mais c'est le même goudron dans les cigarettes. Et donc c'est un produit qui a vraiment peu d'intérêt. Dans les quelques études que j'ai montrées, on voit que c'est aussi bien un produit d'entrée, de maintien en tabagisme, et que c'est assez peu un produit de sortie, et c'est des produits qui sont construits pour faire des pics de nicotine vraiment aigus, et dès que la nicotine est délivrée en pics, en chutes de nicotine, on va dépasser la concentration de nicotine, on va dépasser la capacité des récepteurs de la neutraliser pendant quelques instants et en réaction, par up-régulation, il va y avoir une augmentation de nombre de récepteurs. Donc c'est un leurre et le tabac chauffé n'a rien à voir avec la vape qui est un produit de délivrance constante de la nicotine et qui est un produit de sortie du tabac alors que le tabac chauffé est un produit d'entrée de tabac, de maintien du tabac. Et d'ailleurs, le grand directeur de la principale compagnie qui a lancé le produit, en disant, a dit, la cigarette diminue, nous allons remplacer les cigarettes par ce produit, mais notre but, c'est quand même de continuer à faire du profit. C'est donc le but de les compagnies de tabac, c'est pas de sortir du tabac. D'ailleurs le compteur a été étonnant, mais là il déclare face caméra de façon très officielle au lancement des produits. Donc le tabac chauffé c'est un leurre, il faut le déconseiller, mais c'est pas pire que la cigarette, mais c'est comme la cigarette, et après il faut aider tous les fumeurs à sortir du tabac, et si on les fait sortir par plaisir en remplaçant totalement la nicotine fumée par de la nicotine parfumée c'est-à-dire pas par du tabac chauffé, pas par des cigariots et pas par des cigarettes alors il y a un bénéfice pour la santé qui peut se faire et l'arrêt du tabac peut être quelque chose de très cool et peut se faire en prenant juste la bonne dose de nicotine pour jamais être en manque et supprimer totalement le manque avant de faire le moindre effort pour diminuer les cigarettes. Je vous remercie.
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, la chaîne de podcast de la Société Française de Rheumatologie. Notre sujet aujourd'hui concerne la prise en charge chirurgicale dans l'arthrose digitale. Pour en parler, nous avons le plaisir d'accueillir Dr Adeline Cambon, chirurgien orthopédiste spécialisé dans la main à l'hôpital Saint-Antoine, maître de conférence à Sormes Université. Dr Cambon, bonjour. Bonjour. Alors Dr Cambon, nous avons abordé dans le dernier podcast le traitement médical dans l'arthrose digitale. Quelles sont les possibilités chirurgicales du traitement de l'arthrose quand le traitement médical ne fonctionne pas, en commun peut-être par l'arthrose interfalangienne distale qui est la plus fréquente ? Eh oui, Bénédicte, le problème de l'arthrose interfalangienne distale quand le traitement médical a échoué et qui conduit les patients à consulter le chirurgien, c'est surtout la douleur avant la déformation qui est bien souvent assez inesthétique. Ça peut être également des kystes mucoïdes, ces kystes qui sont développés à la phase dorsale de l'interphalangène distale qui bien souvent appuient sur la matrice inguéale et engendrent une déformation de la tablette. Par ailleurs, parfois leur revêtement cutané peut être mince et en cas de fragilisation de rupture, ça fait une porte d'entrée dans l'articulation et ça peut donner une arthrite. Malheureusement, il n'y a pas de traitement, je dirais de reconstruction chirurgicale du cartilage quand il est lésé. C'est pour toujours au niveau de la main comme au niveau d'autres articulations bien souvent. Le traitement conservateur chirurgical en ce qui concerne l'arthrose de l'interphalangienne distale, il porte surtout sur les kystmucoïdes qui vont être retirés chirurgicalement. Le plus souvent, on peut fermer la peau directement. Parfois, on est obligé de faire un petit lambeau local. Il y a assez peu de chirurgiens qui vont simplement retirer les ostéophytes dorsaux, donc une chirurgie, je dirais, à visée esthétique, puisqu'on considère généralement que le taux de récidive ou du moins la nécessité de faire une chirurgie non conservatrice à terme est important. Le peu d'études qui s'est focalisé là-dessus retrouvent assez peu de récidive à 3 ans finalement. Le traitement, je dirais, roi de l'arthrose interphalangène distale, c'est l'arthrodèse, c'est-à-dire la fusion de l'articulation qui va être effectuée soit avec des broches, donc ces tiges métalliques complètement lisses qu'on met de manière transitoire, qu'on retire in fine, ça peut être également une vis introduite par l'extrémité de la pulpe ou des petits dispositifs qu'on introduit directement dans l'articulation. La perte de mobilité de l'articulation interphalangienne distale est extrêmement bien tolérée en pratique. Les patients ne perdent pas de force, voire en récupèrent et nécessairement on retire les ostéophytes au moment de la chirurgie. Donc la satisfaction en termes d'esthétique est là. Il, il ne faut pas considérer non plus, aussi simple qu'elle soit, que cette chirurgie est totalement dénuée de complications. Il peut y avoir, même si c'est rare, des infections, des gènes sur le matériel. Et donc, ça va être l'objet d'une discussion au cas par cas, doigt par doigt, avec le patient, en particulier si la demande est purement esthétique. Je ne rejetterai pas complètement en premier lieu une demande purement esthétique. Raymond Villain, le fondateur du premier SOS Main Français, disait à la main, l'esthétique c'est déjà la fonction. Merci beaucoup docteur Cambon. Alors que faites-vous en cas d'arthrose interfalangielle proximale ? L'arthrose interfalangielle proximale est moins fréquente, mais peut être extrêmement invalidante, de par les douleurs qu'elle engendre, la perte de mobilité, la perte de force également, et également une gêne esthétique, en particulier en cas de déformation. Il n'y a qu'un seul traitement chirurgical conservateur possible, c'est la dénervation. La dénervation consiste en la section des petites branches nerveuses destinées à l'articulation, issues des nerfs collatéraux digitaux, dans le but d'interrompre les voies de la douleur. En pratique, c'est une chirurgie qui permet de réduire au moins 80% de la douleur sans perte de mobilité, de façon pérenne. Étonnamment, cette chirurgie qui a été inventée dans les années 90 par un chirurgien français est peu répandue, alors qu'elle existe depuis plusieurs dizaines d'années. C'est la raison pour laquelle, actuellement, à l'hôpital Saint-Antoine, nous débutons une étude prospective qui vise à évaluer de manière rigoureuse l'effet de cette technique auprès de patients qui présentent une articulation interphalangène proximale douloureuse sans raideur majeure. C'est l'étude d'ECAD. Pour les articulations raides déformées, deux grandes options chirurgicales existent, l'arthrodèse, donc de nouveau fusionner l'articulation, et la prothèse. Alors la fusion de l'articulation au niveau de l'interphalangène proximale, ça va être en légère flex alors que au niveau de l'interphalangène distal généralement c'est en rectitude. C'est sûr que sur une interphalangène proximale ça peut paraître hyper gênant de fusionner l'articulation sauf que si on y réfléchit l'index et le majeur subissent des contraintes latérales non négligeables imposées par le pouce lors de la pince ce qui impacte la survie des prothèses sur ces deux rayons. De plus, l'arthrodèse, c'est la seule option qui va redonner de la force à la main. Les prothèses ont pure ambition quant à elles de donner l'indolence, toujours, et de corriger l'arrêteur et les déformations. Sauf qu'en pratique, on constate au long terme bien souvent que l'art de mobilité post-opératoire est similaire à celui pré-opératoire. Par ailleurs, une déformation, qu'elle soit dans le plan frontal, on appelle ça une clinodactylie, ou dans le plan sagittal, en particulier un col de cygne, tend à se reproduire si elle n'est pas corrigée par des gestes associés, ligamentaires ou osseux, pendant la chirurgie de la prothèse. Le modèle pour lequel on a le plus de recul, c'est l'implant dit de Swanson. C'est un implant charnière en silicone qui peut être posé jusqu'à 15 degrés de clinodactylie. Il y a plusieurs modèles beaucoup plus anatomiques qui ressemblent à de petites prothèses de genoux qui ont été développées ces dernières années, qui semblent donner un meilleur arc de mobilité, mais leur survie est variable, avec des complications propres, des déformations osseuses, des remodages osseux, etc. Toutes les prothèses vont nécessiter un suivi prolongé afin d'essayer les éventuelles complications,ésorption osseuse, déformation progressive du doigt, afin de voir s'il y a nécessité d'une reprise chirurgicale ou non. Pour les prothèses anatomiques, ça dépend énormément des modèles, mais on est plutôt sur 70-60% à 10 ans. Merci beaucoup, docteur Cambon.
Eh oui, Bénédicte. Je pense qu'il faut arrêter de considérer que l'arthrose des doigts, c'est une fatalité. Il y a des options chirurgicales qui apportent l'indolence et améliorent la fonction et l'esthétique de la main. Donc, ne pas hésiter à adresser son patient à un chirurgien de la main qui va discuter avec le patient des options possibles, cibler sur le ou les doigts invalidants, ainsi que l'informer sur les risques, car aucune chirurgie, bien sûr, n'est exempte de complications. Un grand merci Dr Cambon pour votre éclairage sur la prise en charge chirurgicale de l'arthrose digitale. Quant à nous, chers auditeurs, n'hésitez pas à vous abonner gratuitement à la chaîne La Minute Rhumato, disponible sur toutes les grandes plateformes de podcast. Nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro pour aborder une nouvelle thématique. A très bientôt !
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute du Pancréas, la chaîne de podcast dédiée aux pathologies du pancréas. Aujourd'hui, pour nous parler de bilan diagnostique en cas de lésion kystique du pancréas, nous avons le plaisir d'accueillir Dr Bertrand Napoléon, gastro-entérologue à l'hôpital privé Jean Mermoz à Lyon. Dr Napoléon, bonjour. Bonjour à vous. Alors tout d'abord, Dr Napoléon, une première question qui se pose de manière assez spontanée. Est-ce qu'un kyste du pancréas est considéré comme grave ? Alors, il faut bien voir que dans les kystes du pancréas, on a tout un panel d'éthiologies. Un des kystes finalement le plus fréquent, c'est ce qu'on appelle le pseudo-kyste. C'est un faux kyste qui est secondaire à une poussée de pancréatite aiguë. Donc, c'est une situation un peu particulière qu'on va plutôt évacuer d'emblée. Après, vous avez toutes les tumeurs kystiques du pancréas qui regroupent un certain nombre d'entités. Certaines ne présentent strictement aucun risque évolutif, en tout cas de malignité, c'est le cas du cystadome séreux. Et puis, vous avez l'ensemble des lésions mucineuses, par exemple, qui, elles, vont avoir un potentiel à dégénérer éventuellement au fil du temps, en passant par une étape précancéreuse. Donc, il est évident que c'est dépendant finalement de cette éthiologie que la gravité pourra être définie. Néanmoins il faut bien garder en tête qu'au moment où le kyste est découvert, hormis les cas exceptionnels où il est déjà à un stade cancéreux et à ce moment-là c'est souvent des gens symptomatiques, le plus souvent c'est des gens qui ne se plaignent de rien. C'est une découverte fortuite et le kyste est bénin. Donc, on n'est pas dans un moment de gravité. Alors justement, quel est le premier examen à faire de manière systématique en cas de lésion kystique du pancréas ? Comme je vous l'ai dit, c'est souvent une découverte fortuite. C'est très rare d'avoir des symptômes liés à une tumeur kystique pancréatique. Les symptômes, quand il y en a, c'est souvent des pancréatites aigües, et là, c'est plutôt des pseudo-kystes, des faux kystes du pancréas qui sont présents. Donc, c'est des gens qui auront eu un examen pour une autre cause, une dyspepsie, etc. Et en général, c'est donc sur une échographie, un scanner ou une échondoscopie qu'on va avoir la notion d'un kyste qui était non connu. Du coup, au niveau des examens paris cliniques à faire de manière systématique, ça va dépendre finalement de ce qu'ils ont déjà eu ou pas. Pour ce qui est des kystes pancréatiques, les deux examens les plus performants, ça va être l'IRM et les co-endoscopies. Alors en fonction, je dirais, de la taille du kyste, du cas clinique de chacun, on va pouvoir programmer ces examens. Alors il y a toujours un délai d'obtention des examens, on n'est pas du tout dans l'urgence, sauf cas exceptionnel. Du coup, on peut se permettre de faire souvent des examens, ces examens plus performants, avec un délai de six mois, par exemple, ce qui permettra également d'avoir une idée de l'évolutivité du kyste. Alors, après ce premier examen, quels sont ceux qui permettent un diagnostic formel ? Alors, on a des fois, je dirais la majeure partie des cas, le diagnostic formel sur l'examen de référence qui a été fait, en particulier l'IRM. On aura dans ces cas-là des kystes multiples ou un kyste clairement communiquant et dans ces deux cas de figure, vous êtes en face d'une TIPMP, c'est le tumeur intra-canalaire papillaire et mucineuse du pancréas qui sont finalement les kystes les plus fréquents du pancréas, 7% en population générale. Et à ce propos, vous avez un podcast fait en début de mois par Vinciane Rebourg pour vous détailler les choses. La question va plutôt se poser sur un kyste unique, non communiquant, et où là, toutes les causes sont possibles. Donc on a un certain nombre d'éthiologies, et un certain nombre d'entre elles sont clairement des lésions bénignes qui ne présentent aucun risque évolutif, en particulier le cystédomycéreux. Si vous êtes sûr d'avoir un cystédomycéreux, ça ne sera aucune surveillance, aucun traitement, hormis apparition de symptômes. Donc il est effectivement absolument important de trancher et pour trancher, il vous faut faire des examens qui soient suffisamment spécifiques. Ce n'est pas la sensibilité qui est importante, c'est la spécificité. Vous dites que c'est telle chose, il faut en être sûr. Alors, on a deux panels d'examens, mais qui vont tous passer par une échondoscopie avec ponction. L'analyse biochimique du liquide, le glucose, l'amylase, l'ACE, vous donne une idée, mais ce sont des tests qui sont insuffisamment spécifiques pour trancher. Donc, ça va plutôt être le contingent des examens qui vont s'adresser aux cellules qui vont vraiment avoir une vraie spécificité. Donc ça va être la cytologie du liquide, mais il y a souvent peu de cellules dans ce liquide. Ça va être l'analyse du DNA circulant dans le liquide ou présent dans le liquide. Et puis ça peut être des examens qui vont se faire à travers l'aiguille. Donc on peut faire des petits prélèveèvements avec des pinces et puis on peut faire ce qu'on appelle de l'endomécroscopie confocale, où on passe une sonde qui permet de voir l'intérieur du kyste comme avec un microscope. C'est ces examens-là qui vont être les plus spécifiques et qui vont permettre de trancher. Alors justement, quand ce diagnostic a été posé, quel type de suivi il faut envisager ? Alors, comme je vous le disais, si on est face à une tumeur clairement bénigne, c'est aucun suivi. Ça sera simplement un patient qui, s'il a des symptômes, le consultera. Mais on peut le rassurer totalement, lui dire, écoutez, votre kyste, il ne présente pas de risque sur le long terme. Et finalement, le risque de voir des symptômes chez un patient qui a un kyste de type cystéome séreux, ce risque est très faible. L'histoire naturelle du kyste, il va grossir, mais en général, il ne devient pas compressif. Dans le cas le plus fréquent, malheureusement, ce sont des TIPLP, et donc il va falloir faire un suivi qui va inclure l'IRM et les condoscopies à des rythmes variables en fonction de différents critères, comme la taille du kyste, et on verra éventuellement apparaître des critères inquiétants qui vont à ce moment-là faire déclencher une chirurgie préventive, et là encore, je vous conseille de vous reporter au podcast précédent. Pour finir, est-ce que vous auriez un message à faire passer à nos auditeurs ? Je crois que le message vraiment important, c'est celui que je vais vous donner en tout démarrage.
Donc on est sur un profil évolutif qui va être sur plusieurs années, et le fait qu'on ait détecté cette lésion va permettre de prévenir le cancer, puisqu'on opérera ces patients à un stade où ils ne sont pas encore cancéreux. C'est très différent du cancer du pancréas qui lui survient sur un autre type de précurseur dans le rang chim- tissu-l'air et qui, comme on le sait malheureusement, a un pronostic très mauvais avec une évolution extrêmement rapide. Un grand merci Dr Napoléon de nous avoir éclairé sur le bilan diagnostique en cas de lésion kystique du pancréas. Quant à vous chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro de la Minute du pancréas. A très bientôt !
Musique Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titres par Juanfrance
Le cancer de l'endomètre, 5 aspects à prendre en compte. Le cancer de l'endomètre est plus fréquent après la ménopause, même si parfois, il peut arriver chez des femmes qui ont moins de 40 ans. Si vous avez des antécédents de cancer gynécologique, mieux vaut faire des check-up réguliers. Selon des données statistiques, le cancer de l'endomètre a tendance à affecter une femme sur 100, et c'est le cancer le plus fréquent à des âges post-ménopause. Il s'agit d'un type de cancer gynécologique assez commun, mais ce n'est pas celui qui présente le plus haut taux de mortalité. Le simple fait de le détecter dans des phases précoces augmente, sans aucun doute, l'espérance de vie. Même si aujourd'hui, on méconnaît les causes qui provoquent cette maladie, on suspecte que les changements constants dans les oestrogènes peuvent provoquer le développement anormal de cellules malignes sur le revêtement de l'utérus. Nous allons vous donner toutes les informations. Le cancer de l'endomètre, aspect important que vous devons connaître. Pour mieux comprendre comment se développe le cancer de l'endomètre, nous devons tout d'abord comprendre la morphologie de l'utérus. 1. L'utérus et ses changements tout au long du cycle menstruel L'utérus, cette zone de l'appareil reproducteur féminin où se développe le fœtus lors des grossesses, contient deux parties. Le col de l'utérus, la partie inférieure qui s'étend au vagin, et le corps, la partie supérieure. De même, le corps de l'utérus a deux couches. L'intérieur a un revêtement que l'on connaît sous le nom d'endomètre, et l'extérieur est le myomètre. Lors des cycles menstruels, les hormones font que l'endomètre subit de légers changements. Pendant l'ovulation, par exemple, on libère des oestrogènes, qui font que l'endomètre se détache et génère les règles. Cela arrive tout au long de notre vie fertile, jusqu'à l'arrivée de la ménopause. C'est entre 50 et 60 ans, une fois que la ménopause est là, que les carcinomes et les sarcomes peuvent se développer. C'est-à-dire qu'il existe un risque important de croissance de cellules qui adhèrent au revêtement intérieur de l'utérus. 2. L'obésité et l'hypertension artérielle, des facteurs importants. Aujourd'hui on ne peut pas déterminer avec exactitude ce qui produit cette altération dans le tissu de l'endomètre pour que les cellules malignes commencent à envahir l'intérieur de l'utérus. Malgré cela, les experts nous signalent qu'il y a des risques qui peuvent générer ces changements, dont l'obésité et l'hypertension artérielle. Le tissu gras qui s'accumule dans le corps à cause de l'obésité augmente les possibilités de souffrir d'une augmentation du cholestérol, qui génère un type de métabolisme où les oestrogènes atteignent des pics élevés. Tout cela affecte le tissu connectif des glandes mammaires, l'endomètre utérin et le vagin, produisant des altérations et le risque de cancer. Sachez aussi qu'il n'y a pas de lien direct à 100% entre l'obésité et le cancer, mais il existe seulement une probabilité plus élevée que l'on peut éviter, à partir du moment où l'on soigne son poids au quotidien. 3. Le tamoxyphène, médicament contre le cancer du sein, peut augmenter le cancer de l'endomètre Un autre risque dont il faut tenir compte affecte toutes les femmes qui ont souffert d'un cancer du sein et qui aujourd'hui, prennent du tamoxyphène. Ce médicament peut produire une altération au niveau hormonal qui engendrerait alors de possibles changements structurels dans l'utérus. Malgré ce danger, les médecins affirment qu'il suffit de se soumettre régulièrement à un examen gynécologique. Et de faire attention à tous symptômes comme les saignements vaginaux. 4. Symptômes que vous devez connaître saignés en dehors des règles ou lorsque nous ne devrions plus saigner car nous sommes ménopausés. Douleur abdominale intense et régulière. Pression et lancement dans la zone du bassin ou dans la partie basse du dos. Douleur intense pendant les relations sexuelles. Douleur au moment d'uriner. 5. La prévention et les check-up périodiques. Puisque le cancer de l'endomètre débute à l'intérieur de l'utérus, surtout lors des phases les plus précoces, il peut ne pas être détecté avec un test de Papanicolao. Il est donc toujours très important de réaliser une biopsie du tissu de l'endomètre. De même, on peut compléter ces tests par des échographies transvaginales. Si vous avez des antécédents familiaux de cancer gynécologique, consultez votre médecin pour faire des tests réguliers et fréquents. Et prendre des mesures préventives qui peuvent vous aider. Il faut aussi savoir que bien que le cancer de l'endomètre présente un taux de guérison assez élevé, la clé se trouve toujours dans la détection précoce de la maladie. N'hésitez pas à prendre soin de vos habitudes de vie et à établir des check-up périodiques avec votre gynécologue. Cela en vaut la peine.
Bienvenue au Coamnès Docteur de la SPLF, je suis le docteur Maxime Patou, je suis pneumologue et je travaille à la pitié à Salpêtrière. Dans le premier jeudi de la SPLF de l'année 2023, je vais avoir le plaisir de discuter avec vous de l'oxygénothérapie à haut débit. Alors l'oxygénothérapie à haut débit, vous êtes familier avec son utilisation dans le contexte intra-hospitalier chez les patients à suffisance respiratoire aiguë, notamment suite à l'épidémie de Covid. Donc je vais vous en parler un petit peu en introduction, mais l'objectif de cette présentation, c'est de vous montrer que cette oxygénothérapie à haut débit qu'on a utilisée dans les services de pneumologie, aujourd'hui, on peut probablement penser à s'en servir à domicile. Nous reverrons ensemble les bénéfices physiologiques que cette thérapie peut apporter chez les patients en situation d'insuffisance respiratoire chronique et je vous présenterai les dernières études qui ont été publiées dans l'American Journal, montrant les bénéfices que peut apporter cette thérapeutique chez les patients atteints de BPCO.
Bienvenue au coin de neuf docteur de la SPLF, je suis Eric Dansin, pneumologue du centre Oscar Lambret dans le pôle d'oncologie médicale. Je suis le docteur Lautinier, je suis radiothérapeute au centre Oscar Lambret dans le comité d'oncologie thoracique. Et donc nous représentons le pôle de radiothérapie pour Florence, le pôle d'oncologie pour Maupart. Le mardi du Golfe correspondant est disponible sur le site de la SPLF. Avec le docteur Lautinier, nous allons vous parler de la radiothérapie et de l'immunothérapie. Alors dans un premier temps, après avoir exposé le contexte et le succès de cette immunothérapie, Florence Letinier reviendra sur le rationnel biologique à faire cette association d'immunothérapie et de radiothérapie. Ensuite nous allons évoquer deux situations cliniques qui sont bien différentes et qui concernent les deux, la radiothérapie et l'immunothérapie, à savoir les stades oligométastatiques et les stades polymétastatiques. Et ensuite, nous avons pris le parti pris d'aborder la question essentiellement sous l'angle de la toxicité. Que peut-on s'attendre en termes de toxicité quand on va associer ou en tout cas conjuguer immunothérapie et radiothérapie. En conclusion sur le sujet, il faudra retenir en 2021 le fait que cette association de chimio-radiothérapie est faisable et qu'il y a beaucoup de données qui attestent l'efficacité de cette association. Il faudra prendre du recul sur la tolérance de ces associations et puis surtout sur le fait que des essais de phase 3 importants permettront d'avancer et de mieux comprendre la réalité clinique de cette association radiothérapie et immunothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules.
Les molécules globules de G-actin assemblent pour former un microfilament de F-actin. G-actin n'est pas activement appuyé sur le microfilament qui s'éteint, mais il s'éteint à random.
Bienvenue, mesdames et messieurs, aujourd'hui sur notre format Nature Médecine. Je parle aujourd'hui avec le développeur du traitement réactif de celles, David Overbeck, sur les blocages. Et il y a parfois tellement de blocages que l'on ne peut plus aider les gens, ou est-ce que le corps est toujours en mesure de se régénérer ? C'est ce que vous allez apprendre aujourd'hui. Restez sur le point. Salut David. Salut. C'est beau que tu sois là de nouveau. Merci. Et tu as développé le training cellulare réactif. Et pour les spectateurs, simplement en deux ou trois mots, qu'est-ce que ça s'agit ? Qu'est-ce qui se passe ? et qu'ils puissent reconnaître leur blocage et les résoudre en même temps. Comment se sentirait-on ou comment fonctionnerait-on ? Et nous avons trouvé ce sujet très intéressant et avons développé ce training de réaction cellulaire. Alors, nous regardons où est une bloca une blocage dans le corps et comment pouvons-nous créer les conditions pour que le corps reconnaisse où il y a une erreur ? Pour les gens qui n'ont pas encore regardé avec nous, blocages, qu'est-ce qu'une blocage ? C'est une bonne question. C'est similaire au mot « énergie ». Quand on dit « ququ'est-ce que l'électricité?», on dit «je connais ça», et quand on doit l'expliquer, ça devient difficile. C'est pareil avec la blocade. En fait, pour chaque fonction dans notre corps, que nous pensions, nous bougeons, ou nous ressentions quelque chose, ou nous travaillons des organes, il faut travailler ensemble des cellules. Et pour une collaboration, il faut échanger des informations. Chaque cellule a son propre DNA, un petit computer. Et ces données sont échangées par les rayons de lumière. Si ce programme de computer est dépassé par une dégustation, on peut dire que si ce programme de computer est bloqué, la cellule ne peut plus travailler comme avant. Et toujours quand ces cellules ont une demande de plus de travail, la cellule dirait qu'elle ne peut pas participer et que elle ne peut pas dépasser ou réinstaller ses fonctions. Et c'est ce que nous connaissons ou percevons comme une blocade. surtout parce que ça a eu des succès extrêmes après 1, 2, 3 réunions. Mais est-ce qu'il y a des histoires où tu te dis que c'était vraiment vrai ? Oui, dans le cours de ces presque 20 ans, il y a une grande quantité de histoires. Ce qui est fascinant, c'est qu'on peut dire qu'à l'un côté, l'âge est indépendant. On peut voir directement dans quel système une blocage se déroule. Et peu importe le client, il ressent tout de suite comment le corps commence à travailler. Et c'est ce qui est intéressant. Je ne dois pas faire quelque chose pour voir une efférence ou une efférence durable. Mais elle s'en ressent et on la voit immédiat facile, mais on se rend compte qu'il y a plus de blocages derrière que ce qu'il a l'air. Par parfois on pense, bon, il doit y avoir beaucoup passé. Et puis c'est seulement une grande histoire qui est derrière. Un, deux blocages et ensuite, le cas est résolu dans ce sens. Il y a une chose qui est vraiment intéressante à observer. On peut peut-être mieux imaginer ça si on entend un cas de une entraîneuse de cellules réactives qui raconte ce qu'elle a observé avec son client, parce que nous pourrions voir beaucoup de liens. J'ai mis un avec vous. Je vous ai présenté un exemple. Il a été opéré. La fracture a été plâtrée, dénagée. Pour l'intervention, la tomographie de l'océan, la tomographie de l'ordinateur, on a déclaré après 12 semaines que cette fracture n'a pas du tout réagi. Il n'y a pas eu de formation de calus. On a plané une transplantation de la croix pour ce bruit. Parce qu'on n'avait pas d'autre possibilité. Le médecin lui a assuré que son corps n'était pas capable de rétablir ce bruit. Elle est venue à moi à ce moment-là. Nous n'avons pas commencé dans le système nerveux, mais dans l'organe. Dans ce cas, le dendome qui s'est clairement montré à l'œil. Elle a été déterminée par les suivantes choses. Elle était constamment doul dans son chemin qu'elle ne pouvait plus aller se déplacer seule. Elle avait un beau lac devant son maison. Elle a beaucoup passé de temps en temps. Elle n'a pas pu faire ça depuis longtemps. Elle a toujours besoin de son mari. Elle avait des problèmes de poids, des problèmes de digestion, des problèmes de l'âme. Elle n'a pas pu aller à la toilette depuis des années. Elle a besoin de des médicaments pour ça. Elle a eu des dépressions, elle ne pouvait pas partir de chez elle-même pour des jours. Muscles et joints, et encore un peu d'autres choses. Je ne peux pas tout en détailler. Nous avons collé le dentifrice, le Moufmaker. Au deuxième rendez-vous, elle a eu une joie de voir que tous ses douleurs ne sont pas encore sensibles. Une changement évidente. Elle n'a pas besoin de la démonstration. Elle a pu aller bien dans la toilette. Son ventre se sent mieux. Elle peut dormir mieux. Elle se sent bien. Le troisième rendez-vous était le contraire. Elle a dit qu'elle souffrait plus de mal que avant. Les joints les plus petits, tout ça les ressent. Les douleurs sont maintenant énormes partout. Mais elle a été examinée. Et ça a été quatre semaines après notre départ. Elle a été examinée et selon le médecin, une très bonne formation de calus, une très bonne réduction de points de construction et d'autres objectifs que elle veut maintenant mener. Je suis encore intéressée à voir ce qu'elle a à faire avec tout cela. Merci beaucoup d'avoir écouté. Au revoir. Merci. Il faut savoir quelle est l'objet du ventre. Le ventre doit prendre des substances et séparer. C'est-à-dire que si les cellules dans le ventre ne font pas cette travail correctement, alors vous ne pouvez pas mettre les substances dont le corps a besoin pour se construire. Et les substances consommées ne sont pas séparées, donc le corps les met dans les seins et les bandes, partout entre eux. C'est comme si le homme ne rendait plus le bain et que la femme devait couper le bain pour que ça reste bien. Le bain fait des choses à des moments dans les angles, ou encore moins, mais la raison est que le homme ne rendait plus le bain Et c'est aussi similaire à la fonction du ventre d'âme. Cette problématique qui a éteint a un lien complètement différent. Et en tant que coach de celles réactives, on voit que, bien sûr, même si cette femme a beaucoup de blocages, jusqu'à la dépression, le corps est construit de manière à ce que les blocages se construisent toujours sur l'autre côté. Et c'est pour cela que je peux toujours résoudre une blocade et pas toutes en une. Et c'est pour cela que je n'ai jamais eu le problème de dire à quelqu'un qu'il a trop de blocages, est-ce qu'il y a un fin à ce sujet ? Ou est-ce que c'est un peu comme ça dans notre vie ? Que nous recevons et résol pas forcément un point bleu. C'est à dire que plus stable et fort est une cellule et travaille, moins je peux l'ex un autre fait. ... nous remarquons certaines choses trop tard.
C'est pourquoi notre motto est aussi « Fais-toi fort pour la vie ». Sur la site internet www.mdsfl.info, nous voulons montrer aux gens que si je m'assure que mon corps sera libre de blocages, si je travaille sur cela, cela a l'effet d'avoir plus d'effort. On peut se poser la question, si rien ne me bloque, qu'est-ce qui peut m'en tenir? ... que dans d'autres époques. C'est pourquoi c'était important pour moi de donner à des gens cette possibilité. Quelles sont les blocages classiques, où tu dis que c'est comme nous vivons ici ? Les blocages classiques dans le système organique sont dans la monde occidental 80 % quand quelqu'un a des problèmes. Parce que nous ne mesurons pas le système organique dans notre médecine. Si j'ai un organe qui ne fonctionne pas et que je mets un matériau, je ne peux que les cellules qui travaillent encore en fonctionner. Les cellules qui sont bloquées, elles restent bloquées. Et à un moment donné, je peux les découper par une opération, alors j'ai moins de cellules, mais la performance n'est donc pas meilleure. Et c'est pour cela que c'est comme ça, si j'ai des études sur ça, et je dis dans mon système organique, comment je peux avoir plus de cellules pour travailler. Cela a la plus grande impact parce que l'organisme contribue à 70 à 80 % de la libération d'énergie d'un être humain. Et c'est pourquoi on le remarque lors d'une récoltation. Quand les organes travaillent lentement, on peut utiliser ces domaines. avec ton entraînement, dans le corps ? Peut-être sous la fibrose, où il y a une rénovation ou un déploiement de cellules cassées ? Je n'ai pas de reflection de mes propres données dans le corps. Je l'ai construit comme ça, que chaque cellule a une fonction propre. Nous vivons alors, même si nous pensons. C'est-à-dire que je ne sais pas comment les moules travaillent. Oui. si certaines cellules produisent trop peu d'énergie, le cerveau peut dire, ok, alors nous faisons en sorte ou nous laissons que l'un autre domaine le compenser. Et c'est ce qu'il ressent, car une température élevée est toujours l'essentiel de sauver un aréal en produisant plus d'énergie en soi, parce qu'il ne le reçoit pas d'un autre domaine. Et c'est pour cela que le corps ne peut pas rétablir un erreur sur la planète A lui-même. Il reste dépassé. Et c'est ce que nous observons souvent, que ce que nous pensons être un processus d'alternation, ne peut pas se retourner à la durée de notre vie, ... Il faut toujours se régénérer. Dès que les cellules du corps sont trop petites, l'énergie n'est plus suffisante pour maintenir les processus de régénération, les processus de récréation. Et c'est à ce moment-là que nous sentons la moitié de l'énergie moins élevée que le sentiment de ne plus avoir la force pour être âgé. Quelles sont les restrictions que nous avons maintenant ? Il y a beaucoup de personnes qui souffrent de fatigue chronique, de processus d'inflammation, de sang, de thématiques. Est-ce qu'il existe aussi la possibilité de dire, à quoi tu parles ? Oui, donc, en fait, il s'agit de... Nous pouvons dire que la self-connaissance est le premier pas pour améliorer. Et c'est aussi le cas sur la planète cellulaire. C'est-à-dire que si le corps reconnaît où il y a un erreur, il peut résoudre le problème plus rapidement que si je rééquilibrais les symptômes. Et c'est pourquoi, quand je fais un certain test de pression, je peux d'abord reconnaître quelles cellules fonctionnent et n'ont pas de problème dans la collaboration et quelles cellules ont un problème dans la collaboration et bloquent. Et parce que vous échangez des données sur des rayons de lumière, je peux coller à la bonne place, donc à un redater, les données de la cellule, et ainsi la cellule peut reconnaître ses propres erreurs. Et ce qui est intéressant, c'est que le client, comme déjà dit, ressent immédiatement qu'il travaille quelque chose de différent. Parce que comme notre intestin doit travailler, nous ne pouvons pas... Ne pas contrôler notre intestin, oui. Je peux dire, fais plus, fais moins, ça ne marche pas. Parce qu'il est automatisé. Mais si il reconnaît lui-même où il y a le erreur, il peut reconnaître ce qu'il doit changer pour que ça fonctionne de nouveau. Alors, pas tout est disparu, mais une certaine impact qui est liée à cela peut changer immédiatement. Quelle serait ton vision de tout ça? Est-ce qu'il y a quelque chose que tu penses être beau ? Oui, je suis autiste, donc je suis toujours intéressé par les normes, comment quelque chose fonctionne. Et l'intimidant, c'est qu'il y a un loi qui dit que le roi est toujours éclaté par le peuple. Pour dire quelque chose de certain. Si nous voulons changer quelque chose dans la société, une changement commence toujours par nous-mêmes. Et pas parce qu'on pense qu'il y a quelqu'un qui doit décider autrement. Et si un homme se demande pour lui-même, comment je me sentirais si je pouvais résoudre mes propres blocages ? Oui, alors celui qui a compris ces pensées et qui utilise pour lui-même, peut réaliser de très différentes possibilités dans sa société que si on espérait toujours que les autres devaient le faire. Mais on veut rester comme on est. Oui, c'est un beau mot de fin pour la motivation. C'est beau, super. Merci. Merci David d'être là aujourd'hui. C'est fascinant ce que ces espérances nous apportent dans notre corps pour des expériences extrêmement belles. J'espère que nous nous verrons bientôt. Oui, j'espère aussi. Et comme je l'ai dit, une chose que je veux mettre à l'aise pour chacun, c'est que j'ai écrit une brochure sur la santé, c'est sans blocage. Il y a des suggestions intéressantes et des rapports d'expérience. Qu'est-ce que ça peut signifier pour un humain si on a le courage de chercher ses propres blocages et de les résoudre. Et si on va passer par un entraîneur de cellulite, on les trouve. Très bien. Merci. Mesdames et Messieurs, est un échéant d'arrivée à faire un peu la fois qu'il n'a qu'à se chahouen on peut se battre
Musique de l'ambiance Oh, de la musique. C'est par là, écoutez. Venez, mes enfants. Venez sur mon manège. Qui veut y monter? Moi. ... ... ... ... ... Sous-titrage ST' 501 ... ... ... ... Sous-titrage ST' 501 Et si nous découragés dans la vie n'a pas n'a rien pour faire ... Sous-titrage ST' 501 La vie c'est un problème, l'hypomène Ça n'y a pas un point important dans la vie, nous faisons un combat Faudrait jamais oublier, qu'il nous veut vingt-sept fois l'eau saladine Sous-titrage ST' 501 m Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage ST' 501 Depuis un grand matin Django Finn quitte la ville finale Depuis un grand matin Django Finn quitte la ville finale Tout qui fait son maman fin d'année n'a pas mène la vie à d'île terre Si t'en mènes la vie à d'île terre, plus vrai mien mal rend t'en bas la terre Depuis un grand matin Django Finn quitte la ville finale Tout qui fait son masse son maman fin, Djali n'a pas mené la vie à Tiltère Si t'en mènes la vie à Tiltère, le premier mal rentre en baladère Django, Django ! Sous-titrage ST' 501 4-4, si pas, il ne barrait. Django ! Django ! Et puis un grand matin, Django finit, quitte la ville, finit aller. Petit fessot, maman, fille, j'ai ni na pas, mais la vie a-t-il terre ? Si ton mais la vie a-t-il terre, lui veut mes malvants t'emballater. Sous-titrage Société Radio-Canada m Sous-titrage ST' 501 ... ... Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage ST' 501 C'est un beau homme. Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage ST' 501 ... Ça graine dans mon léquier, c'est l'IA, fin aller, dévier, reçoit Un matin, mon lévé, mon langue dans mon lisier Ça graine dans mon léquier, c'est l'IA, fin aller, dévier, reçoit Qui finit d'arriver, qui finit d'arriver, qui finit d'arriver, mais qui fait c'est l'IA, quitte-moi y aller Qui finit d'arriver, qui finit d'arriver, qui finit d'arriver, mais qui fait arrivé mais qui fait ses liens quitte-moi y aller. ... ... Qui finit d'arriver, mais qui fait ses liens, qu rien qui doit y aller Qui finit à rêver ? Qui finit à rêver ? Qui finit à rêver ? Mais qui fait c'est rien qui doit y aller Qui finit à rêver ? Qui finit à rêver ? ... Sous-titrage ST' 501 ... ... Sous-titrage Société Radio-Canada ... Sous-titrage MFP. Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 m m Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 m ... Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage Société Radio-Canada ailleurs Sous-titrage ST' 501 ... ... Sous-titrage ST' 501 m ... Sous-titrage ST' 501 ... ... Sous-titrage ST' 501 m m ... m Sous-titrage ST' 501 ... Sous-titrage ST' 501 m Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Les jeunes gens d'aujourd'hui ne veulent pas se marier. Les jeunes gens d'aujourd'hui ne veulent pas se marier. Puisqu'ils sont jeunes aujourd'hui, ils oublient la vieillesse de main. Puisqu'ils sont jeunes aujourd'hui, ils oublient la vieillesse demain puisqu'ils sont jeunes aujourd'hui ils oublient la vieillesse demain ils ne pensent qu'à acheter les actifs de galanterie ils ne pensent qu'à acheter les actifs de galanterie pour avoir de l'argent Ils feront n'importe quoi Pour avoir de l'argent Ils feront n'importe quoi ... Pour avoir de l'argent, ils feront n'importe quoi. Pour avoir de l'argent, ils feront n'est quoi ce que tu as pour moi ? à chez miss tout voilà j'ai vu ce mois là c'est 28000 m oui mais oui mais c'est à dire qu'ils sont à ouïe et puis dans ce discours même à tk c'est du square Voilà et puis on danse Sous-titrage ST' 501 Nos jeunes gens d'aujourd'hui sont devenus ce que nous appelons... m C'est la manifestation de la jeunesse d'aujourd'hui. Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 à la suite je suis à l'avocat du mal au nom au nom du dieu j'ai quitté ce sujet c'est cela non Oh, je suis aussi, oh, good. I like a soldier, eh. I like a soldier now. Sous-titrage ST' 501
Les cours du Collège de France, UG2T, chair oncologie cellulaire et moléculaire. Bonjour à tous et bienvenue à ce troisième cours dans lequel nous allons essentiellement parler des liens entre le stress de réplication, qui était l'objet du cours précédent, et un gène qui a été découvert il y a une dizaine d'années, qui s'appelle Schlaffen 11, et qui a connu beaucoup d'intérêt par ses liens étroits, par les liens étroits qu'il existe entre son expression et la réponse à la chimiothérapie chez l'homme. Et on va voir comment est-ce que finalement, de tâtonnement en tâtonnement, on est arrivé d'abord à découvrir ce gène et puis avoir une petite idée de ce qu'il fait dans la cellule cancérose. Alors, tout d'abord, un très rapide rappel du cours de la semaine dernière. Donc, en présence d'un stress de réplication, et ce stress de réplication se manifeste principalement par une fourche de réplication qui ne peut pas avancer pour des raisons diverses, soit parce qu'il y a un obstacle comme celui qui est représenté ici en jaune, soit parce qu'il n'y a pas suffisamment de nucléotides, c'est une chose qu'on a également vue la semaine dernière. Il va donc avoir apparition d'un grand fragment d'ADN simple brun, ce qui est quelque chose qui normalement dans la cellule n'existe peu ou pas, et ce fragment va être recouvert par une protéine qui s'appelle RPA, RPA1 ou RPA2, qui va recouvrir, recruter d'autres protéines qui vont recruter la protéine maîtresse de signalisation, ATR, dont on va parler un peu dans ce cours et beaucoup dans le suivant. ATR, qui est une kinase, va phosphoryler un effecteur qui s'appelle CHK1, qui va avoir toutes sortes d'actions, actions qui ont pour but principal de protéger la cellule contre ce signal de danger qu'est ce fragment simple brun. Donc d'abord une action sur toutes les kinases qui contrôlent la progression dans le cycle cellulaire, qui vont toutes être inhibées, de manière à arrêter aussi vite que possible la réplication quand elle est enclenchée et puis des réponses de protection d'abord en bloquant donc l'avancée de cette fourche de réplication anormale en recrutant des protéines de réparation comme le complexe de recombinaison homologue ou le nucleotide excision repair, en recrutant également des protéines qui vont permettre la stabilisation de cette fourche, en bloquant les autres origines de réplication, de manière à ne pas aggraver le problème, et puis en relançant la synthèse de nucléotides, puisque vous vous souvenez que nous avons vu qu'une cause fréquente de stress réplicatif était la carence en nucléotides. Et donc là, la signalisation CHK1 va permettre de faire synthétiser beaucoup plus de nucléotides. Donc en gros, c'est une réponse de protection, c'est une réponse adaptative, transitoire, qui ne provoque pas la mort. On va voir même dans le cours prochain que c'est une réponse protectrice très efficace, puisqu'il y a dans les cancers établis un certain nombre d'inhibiteurs de cet enzyme, des inhibiteurs d'ATR, qui vont avoir une action majeure pour tuer les cellules cancéreuses. Alors, comment est-ce qu'on arrive à Schnaffen ? Eh bien, en fait, ça a commencé avec une étude du Broad Institute à Harvard qui a lancé un projet qu'on qualifierait peut-être, qui à l'époque était un projet vraiment pharaonique, dans lequel ils ont récupéré pratiquement 1000 types de lignées cellulaires différentes, et sur ces 1000 lignées, ils ont fait une caractérisation complète, caractérisation génomique au sens large, en cherchant les mutations, les signatures mutationnelles, les délétions, et voyait que ces lignées représentaient, en tous les cas comme prétention, comme vocation, de représenter l'intégralité des cancers qui peuvent frapper l'homme. Donc une caractérisation très complète, comme le Broad sait très bien le faire, d'expression, mutation ponctuelle, et ils ont ensuite cherché à caractériser l'effet des médicaments anticancéreux connus sur toutes ces lignées, avec 24 médicaments testés à 8 concentrations différentes. Je vous laisse imaginer le nombre d'expériences que ça représente. Évidemment, tout ça a été fait par des robots. Et donc, ils ont pu déterminer finalement quelque chose qui ressemble à un IC50, c'est-à-dire la concentration de médicaments pour lesquels on va avoir la moitié de l'effet maximal. Ils ont donc cherché à avoir bien sûr un certain nombre de contrôles positifs. Alors voilà un contrôle positif qui vous est montré. Ce sont des lignées présentant la mutation de Beraf qui est extrêmement fréquente dans les mélanomes. Et on voit que des inhibiteurs de Beraf qui sont représentés ici en vert ou en rouge vont avoir un effet majeur qui les différencie des cellules de mélanome qui ne présentent pas de mutation de BRAF. Donc c'était un témoin positif montrant que l'approche était valable. Et ils vont essayer de corréler finalement cette sensibilité aux médicaments avec à peu près tout ce qu'ils avaient sous la main. Et c'est donc peut-être, vous voyez que c'est un papier qui a été publié il y a un peu plus de dix ans, c'était un premier grand exemple de génomique fonctionnelle. On essaye au fond de faire des liens entre des caractérisations génomiques d'un très grand nombre de tumeurs et leur sensibilité à la thérapeutique. Et puis, et ça bien sûr c'est une sélection de ce qu'ils ont trouvé et montré, ils trouvent un gène, Schlaffen 11, on va voir tout à l'heure ce que c'est, qui est extrêmement lié à la sensibilité aux inhibiteurs de topoisomérase, et donc ça, ça vous représente la sensibilité de ces lignées et vous voyez que cette sensibilité de ces lignées à un inhibiteur de topo 1, l'irinotecan, elle est extrêmement liée à l'expression de Schlaffen 11. Vous voyez plus l'expression est élevée, plus la sensibilité est grande. Et donc, ils ont pu par ailleurs voir que l'expression de Staffan 11 était extrêmement variable. Vous voyez, elle est représentée ici en échelle logarithmique avec certains tissus qui expriment très fortement ce gène. Ici, bien sûr, c'est de l'ARN, c'est d'expression en ARN messager, ce n'est pas d'expression en protéines, ce qui aurait été beaucoup plus difficile à tester. Et que par ailleurs, pour certains types de tumeurs, on va avoir une expression très large, et même dans certains cas, bimodale, ce qui suggérait qu'on pouvait être dans des situations de oui ou non et on va voir que c'est effectivement le cas. Donc vous voyez une approche quasi industrielle de cette question des relations entre sensibilité à un médicament et caractéristiques génomiques de tumeurs. Alors, exactement la même année, et de manière plus ou moins indépendante, un autre groupe, celui d'Yves Pommier au NIH à Washington, a fait une approche beaucoup plus minimaliste, avec finalement seulement 60 lignées, et seulement un type de médicament, des inhibiteurs de topoisomérase 1, dont le laboratoire d'Yves Pommier était un des endroits vraiment très spécialistes au monde.
Donc un lien inattendu, parce que personne ne connaissait vraiment ce gène avant ça, entre l'hypersensibilité à ce médicament et l'expression d'un gène. Et vous pouvez voir que c'était vrai dans des lignées, à peu près quelles que soient leurs origines, avec des lignées en particulier épithéliales, mais pas seulement, qui sont de types différents, et qu'au sein de ces différents groupes, on a toujours cette relation extrêmement forte entre Schnaffen et la sensibilité à l'inhibiteur de topoisomérase 1. Alors, face à une observation surprenante comme celle-ci, on va chercher bien entendu à la valider. Et donc, avec des techniques d'extinction du gène par siRNA, dans un certain nombre de lignées, ils vont faire le contrôle évident que l'autre groupe n'avait pas fait, c'est-à-dire de chercher à voir si en éteignant l'expression de la protéine Schnaffen 11, que vous voyez ici en extinction de l'expression en protéique, est-ce qu'on va changer la sensibilité aux médicaments et le contrôle positif fonctionne très très bien. C'est-à-dire qu'effectivement quand on effondre l'expression de schnaffen on va avoir une sensibilité bien bien plus grande au pardon c'est la courbe rouge on va avoir une sensibilité bien plus grande aux médicaments alors ils ont bien entendu fait les contrôles évident ils ont cherché d'autres médicaments qui allait également à induire des cassures de l'N, comme l'éthoposide, l'inhibiteur de topo2 ou le cisplatine, et ils observent exactement la même chose. Donc quelque chose qui était bien plus fort que ce qu'avait observé l'autre groupe. Donc ça, c'est les témoins positifs qui semblent lier l'expression de cette protéine avec la sensibilité à différents types de médicaments, mais qui ont toutes la caractéristique d'induire du stress réplicatif ou des cassures d'ADN. Et puis, ils vont avoir un contrôle négatif avec des médicaments qui n'induisent pas de stress réplicatif, comme le taxol, qui est un poison des microtubules, et dont vous voyez que là, pour le coup, l'expression de Schlaffen n'a strictement aucun effet sur la sensibilité à ces médicaments. Les contrôles XI en pouvoir clonogénique, et vous voyez qu'en réponse à la camptotécine, on va abroger l'effet antitumoral de la camptotécine en supprimant l'expression de ce gène. Et enfin, si on regarde maintenant au niveau du cycle cellulaire, la camptothécine, au bout de 16 heures, va donner deux choses. Elle va empêcher les cellules d'aller jusqu'en G2, elle va donc bloquer la synthèse d'ADN, et puis elle va induire l'apparition d'un pic qui est plus petit que le pic de Zens, ce qu'on appelle du sub-G1, ce qui traduit en fait des cellules qui sont en train de mourir, et parce qu'elles sont en train de mourir, elles vont dégrader leur ADN. Donc vous voyez que cette réponse tout à fait caricaturale, quand on éteint l'expression de Staphen, à ce moment-là, il ne se passe absolument plus rien, les cellules deviennent complètement insensibles à la camptothécine. Donc un effet très fort, un effet qui joue sur plusieurs types de médicaments, mais pas sur tous, et un effet qui est très spécifique, mais qui dépasse largement les inhibiteurs de topo. Et puis, enfin, ces chercheurs avaient à leur disposition des données cliniques, données cliniques de femmes qui avaient été traitées pour des cancers de l'ovaire par du cisplatine, donc un des médicaments sur lesquels ils trouvaient que Staphen avait une importance. Et si on divise maintenant ce groupe de patients entre celles dont la tumeur exprimait beaucoup de Staphen et celles dont la tumeur en exprimait peu, vous voyez qu'il y a un impact sur la survie qui est absolument majeur, traduisant donc le fait que ces observations qui avaient été faites sur des systèmes de lignées cellulaires avaient une certaine relevance, pour ne pas dire une relevance certaine, à ce qui se passe lors de la chimiothérapie de patients. Donc, Staphen était une protéine importante. Et donc, vous voyez, c'est toujours en 2012, à partir de 2012, il a commencé à avoir des travaux importants, et que je vais vous présenter aujourd'hui, pour essayer au fond de comprendre quel est l'impact de cette protéine sur la réponse au stress. Alors, d'abord ils ont cherché à étendre ces observations, ils l'ont étendue aux médicaments qui étaient le plus à la mode à l'époque, et donc à l'époque on pensait qu'ils ne jouaient qu'en inhibant la recombinaison homologue, on sait maintenant que c'est un peu plus compliqué que ça, donc avec des inhibiteurs de l'enzyme de PARP, dont on a parlé dans le premier cours, vous voyez que ces inhibiteurs sont capables d'induire la mort de plusieurs types de lignées différentes, mais que si on éteint l'expression de Staphan, là aussi par des techniques de SIRNA, on va essentiellement bloquer la mort ou la réduire considérablement, l'échelle est logarithmique. Donc on va avoir un effet absolument majeur sur la résistance aux inhibiteurs de PARP. Et au fond, ce qu'on a découvert à l'occasion de ces travaux, c'est que les inhibiteurs de PARP ne jouaient pas seulement sur la recombinaison homologue, ils avaient aussi, par un mécanisme qu'on a appelé le PARP trapping, ils vont induire la fixation de la protéine sur l'ADN en train de se réparer, et on verra, je crois à la fin de ce cours, que c'est cette fixation de la protéine sur l'ADN qui est responsable de l'effet thérapeutique beaucoup plus que l'inhibition de la réparation homologue. Alors, qu'est-ce que c'est que ce gène ? D'abord, ce gène appartient à une famille, et cette famille est définie par une zone conservée, qui est représentée ici en gris, qu'on appelle le motif Staffen. Cette famille voyait un certain nombre de membres chez la souris, un certain nombre de membres chez l'homme. On verra que la concordance entre ces différents membres sur la base des homologies de séquence n'était pas très facile à faire, ce qui a fait penser dans un premier temps, mais on verra que ce n'était pas le cas après, qu'il n'y avait pas d'équivalent de Schlaffen 11 chez la souris. Et, chose très importante, et on y reviendra plusieurs fois dans ce cours, ils sont tous régulés par les interférons. Donc il y a une régulation transcriptionnelle par les interférons. Et, enfin, il y a une évolution pour Schlaffen 11 spécifiquement, une sélection positive dans l'évolution récente de l'espèce humaine, ce qui veut dire qu'en fait ce gène est protégé, il a été protégé de mutations possiblement délétères, ce qui veut dire en gros que c'est un gène important et qu'il a été protégé par l'évolution pour ne pas être détruit ou altéré pendant l'évolution. Alors si on regarde la séquence des autres membres, il y a toujours cette zone grise avec le motif Staphen, et puis il y a ensuite en jaune un domaine de liaison, et puis il y a une région qui a une activité ATPase et qui ressemble à certaines enzymes impliquées dans le changement de topologie des acides nucléiques avec donc des activités hélicases.
Alors des travaux qui sont résumés dans cette revue très récente montrent que finalement tous les membres de la famille sont des facteurs de restriction, c'est-à-dire que tous ces membres de cette famille Schlaffen vont être impliqués dans la résistance à l'infection virale. Et cette résistance à l'infection virale, qui joue sur toutes sortes de virus différents, le HIV, mais aussi le virus influenza, le virus de la varicelle, les virus de la famille herpès, le CMV, bref, de très très nombreux virus, avec des mécanismes un peu différents, mais qui, dans beaucoup de cas, font appel à une interaction avec des acides nucléiques, en particulier avec des ARN. Et dans certains cas, et on va le voir dans un instant, la capacité de ces protéines Staphan à se fixer sur des ARN de transfert et à cliver ces ARN de transfert, et donc détruire l'ARN de transfert, qui, comme vous le savez, est une structure essentielle pour la synthèse des protéines. Et l'idée, c'est que par ce mécanisme, ils vont être capables de cibler plus spécifiquement la synthèse des protéines virales par rapport à la synthèse des protéines cellulaires. Donc une famille importante avec des actions aussi qui peuvent jouer sur le noyau, avec même des gènes viraux, qui sont des gènes qu'on appelle immédiatement, qui vont avoir en fait pour fonction de détruire des gènes cellulaires qui sont protecteurs de l'infection. Et donc certains membres, comme Staphen V, vont être ciblés par ICP0, qui est une protéine bien connue, pour s'attaquer finalement à toutes les protéines qui seraient en mesure de freiner ou de bloquer l'infection virale. Alors, comment est-ce qu'on pense que ceci fonctionne ? Eh bien, d'abord, il a été montré que si on cherchait à voir la synthèse d'une protéine du virus HIV, la protéine P24, l'extinction de Schlaffen allait permettre une synthèse très augmentée de la protéine P24 pendant l'infection virale. Ce qui veut dire que dans ce système-là, la fonction de Schlaffen, c'est de freiner la synthèse de cette protéine P24 du virus HIV. Et ça, ça se passe par le contrôle de la traduction, et en particulier en jouant sur la sélectivité de codons. Vous savez qu'il y a un acide aminé peut-être codé sur l'ARN par plusieurs types de codons différents, et qu'il y a des usages de codons, certains organismes, certains virus vont utiliser préférentiellement certains codons par rapport à d'autres. Et c'est le cas ici, et ça a été montré de manière tout à fait élégante, avec une expérience tout à fait simple, dans laquelle les auteurs, ceci d'ailleurs a été publié dans Nature en même temps, quasiment que les liens entre Schnafan et stress réplicatif, où donc les auteurs ont regardé la synthèse d'une protéine qui est la protéine GFP, qui est une protéine fluorescente qui vient de la méduse, donc pas du tout d'un organisme de mammifères, et puis d'une protéine qui a été optimisée qu'on appelle le GFP dans laquelle justement on a changé la séquence pour optimiser l'usage de codons et faire que le GFP s'exprime beaucoup mieux dans des cellules de mammifères parce qu'elle utilise les mêmes codons que les mammifères. Ce que vous voyez c'est qu'en fonction de l'expression de Staphen, on va induire un découplage. Si Staphen est fortement exprimé, on va avoir une très faible expression de la protéine pour laquelle les codons ne sont pas optimisés, alors qu'à l'inverse, on a une expression très forte de l'EGFP. Et si à l'inverse, on éteint l'expression de Staphen, on en a exactement l'inverse, on a une expression très forte de l'EGFP. Et si, à l'inverse, on éteint l'expression de Staphen, on en a exactement l'inverse. On a une synthèse bien meilleure de l'EGFP et une synthèse normale seulement de l'EGFP. Donc, cette expérience très simple, couplée à beaucoup d'autres que je ne vous présente pas, suggérait effectivement que c'est par la déplétion du pouls des ARN de transfert spécifiques de certains codons que Schlaffen allait exercer cet effet sur la réplication virale. Alors comment est-ce que, ça évidemment vous allez me dire à juste titre, mais ça, ça n'a strictement rien à voir avec le stress réplicatif, et vous avez tout à fait raison. Et ce sont des travaux publiés peu de temps après, dans lesquels les gens ont commencé à s'intéresser à Schlaffen, qui ont montré qu'en fait Schlaffen était capable d'aller se fixer sur les sites de lésions à l'ADN. Alors avec une expérience extrêmement simple et très élégante, dans laquelle en fait par des artifices, on est sur des cellules vivantes, de tirer un trait avec un laser, et ce trait avec le laser va en fait casser l'ADN le long de tous les points d'impact. Et ce faisant, vous allez quasiment faire un coup de couteau à l'intérieur du noyau de la cellule, ce qui veut dire que vous allez induire des dégâts à l'ADN, mais que ces dégâts à l'ADN vont être alignés les uns avec les autres, ce qui permet de les visualiser, même s'il y en a très peu. Et c'est ce qui vous est représenté ici. Vous voyez ici, c'est une double immunofluorescence. On a tiré un trait avec le laser. On a donc recruté la protéine RPA2 qui va se fixer sur ces zones lésées et vous voyez que de manière extrêmement efficace et après un temps très court, on va avoir le recrutement de Schnaffen exactement aux mêmes endroits, suggérant donc que Schnaffen est capable de se fixer sur les zones de dégâts, que ce soit des zones de cassures double brun ou des zones de cassures simple brun. Et en traitant maintenant avec l'inhibiteur de topoisomérase, avec la camptotessine, on voit la même chose, mais avec une colocalisation, donc des zones de cassures repérées par RPA2 avec Staphen, qui sont exactement au même endroit, donc montrant que cette protéine dont on pensait qu'elle n'était importante que pour la traduction, finalement est capable de se fixer de manière très inattendue au site de stress réplicatif. Par ailleurs, ces expériences permettent aussi de réaliser des expériences d'inactivation, cette fois-ci de RPA1, donc la protéine qui se fixe sur l'ADN simple brun. Vous voyez que si on éteint l'expression de RPA1, on n'a plus de recrutement de Staphen après avoir fait un trait, suggérant donc que la reconnaissance de la zone cassée ou de la zone simple brun est effectuée par RPA1 et que secondairement, Staffan vient se fixer sur cette zone exactement de la même manière que ce que nous avions vu pour la protéine ATR. Alors, ça c'est bien, c'est de la biologie cellulaire, ça veut dire que la protéine vient se fixer sur les zones lésées, mais qu'est-ce qu'elle y fait ?
Et on a donc des cellules contrôle ou des cellules avec l'inactivation de Schlaffen et donc ce que vous voyez c'est que dans les cellules contrôle en fait ce point de contrôle d'activation je vous ai dit est activé de manière transitoire et temporaire et donc au bout de 24 heures l'activation a disparu et c'est pour ça que CHK1 et CHK2 ne sont plus phosphorylés. Ça traduit donc la réparation et la remise en route du système. En revanche, si on éteint Schnaffen, vous voyez que cette fois-ci, on va avoir un maintien de l'activation de ce point de contrôle, et ça c'est encore vrai à 48 heures. Donc en fait, l'amplitude de la durée de l'activation de dommages à l'ADN va dépendre de la présence de Schlaffen. Et donc en bloquant la qu'en l'absence de Schlaffen, la synthèse de l'ADN va reprendre au moment de l'arrêt de l'exposition à la camptothécine, alors que dans les contrôles, en présence de Schlaffen, on va avoir un arr prolongé. Donc tout ça pour dire que finalement, ce gène induit par l'interféron, impliqué dans la réplication virale, il va empêcher la résolution du stress réplicatif induit par des inhibiteurs de topo2, mais aussi de très nombreux autres anticancéreux, et en son absence, il va y avoir une reprise de la synthèse de l'ADN et donc une survie des cellules, parce qu'en présence de Staphen, on va avoir un blocage finalement de ce stress réplicatif. La cellule n'est plus capable de reprendre le cours de la synthèse d'ADN et donc en fait elle va mourir pendant la phase S. Alors je vous ai dit qu'il y avait une activité ATPase qui avait été détectée sur la base d'homologie de séquence de la région C-terminale de la protéine et donc assez vite ce que les auteurs ont pu montrer c'est qu' fait, cette activité ATPase qui peut être bloquée par cette mutation, en fait elle est nécessaire à l'activité pour l'induction de la mort cellulaire. Ce qui était intéressant parce que ça commençait à suggérer qu'au fond, cette protéine a deux domaines qui fonctionnent de manière relativement indépendante. Le domaine N-terminal dont vous vous rappelez qu'il avait ce motif Schlaffen, qu'il est capable d'interagir avec la RN et qu'il est impliqué dans les effets antiviraux. Et puis cette région à l'autre extrémité qui a une activité ATPase et est capable d'induire des changements conformationnels de l'ADN. Alors, en fait, les scientifiques aiment bien les explications simples et unicistes, si j'ose dire, et donc il avait été proposé initialement, à travers des papiers que je ne vous présente pas, que Schlaffen exerçait ses effets sur le point de contrôle G1S à travers le contrôle de l'expression des deux kinases maîtresses ATR et ATM, à travers son domaine RNAs, en déplétant les ARN de transfert codant pour le codon TAA, dont les auteurs pensaient qu'il était fortement surreprésenté dans les protéines ATR et ATM, un peu comme il l'était dans les protéines du HIV. Donc un modèle qui suggérait que le mécanisme au fond soit exactement le même que le mécanisme de l'effet antiviral. Et vous voyez que c'est très récemment, c'est un papier qui a quelques mois, qu'en fait l'exploration directe de cette hypothèse a montré que ce n'était pas vrai. Et qu'en l'occurrence, si on regarde la mort cellulaire induite ici par de l'hydroxyurée, on va induire une résistance par la perte de Staphen. Et si on réintroduit la protéine Staphen normale ou la protéine Staphen avec une mutation du site de l'ARNase, donc si on inactive, si on perd l'activité de la région N terminale de la protéine sur les ARN de transfert, vous voyez qu'en fait il ne se passe absolument rien, c'est exactement la même chose. Ce qui veut bien dire que l'efficacité sur le stress réplicatif n'est pas portée par ce domaine de Schlaffen, il est porté par l'autre côté. Et effectivement, une expérience extrêmement simple montre que la production de la protéine ATR ici, elle n'est finalement pas du tout dépendante de l'activité de Staphen. On peut enlever Staphen, on peut remettre ensuite du Staphen normal ou du Staphen muté, en fait il ne se passe absolument rien sur l'expression de la protéine. Et donc cette proposition qui avait été faite une dizaine d'années auparavant n'est pas du tout soutenue par des évidences expérimentales, ce qui veut dire que c'est probablement de l'autre côté, effectivement, de la protéine qu'il faut chercher le mécanisme. Alors, les auteurs, ensuite, ont cherché à comprendre ce qui pouvait se passer une fois que cette protéine se fixe, puisque vous avez compris qu'elle se fixe, finalement finalement sur ces fourches de réplication stressées, elles se fixent directement et elles vont complètement bloquer le cycle cellulaire. Alors comment est-ce que ça se passe ? Pour ça, les auteurs ont développé des approches qu'on appelle d'ataxique, dans lesquelles on va chercher à savoir si la chromatine est ouverte ou fermée. Et ils vont regarder sur un certain nombre de gènes qui étaient situés proches des origines de réplication, s'il va y avoir un effet de la camptotécine et si cet effet est dépendant de la présence de Schnaffen ou du mutant de liaison à l'ATP. Et très schématiquement, plus il y a de rouge, plus la chromatine est ouverte, plus elle est accessible. Et de manière très très claire, ici on voit que le traitement par la camptotécine va avoir un effet majeur sur la topologie de l'ADN. Il va en fait contribuer à ouvrir l'ADN et que cette ouverture de l'ADN est strictement dépendante de la présence de Staphen et elle est très largement perdue avec ce mutant ponctuel qui est un mutant qui n'a plus de fonction. Donc ça c'est une observation vraiment importante, inattendue et qui peut être représentée d'une autre manière en voyant finalement un paramètre d'ouverture de la chromatine à proximité des points de démarrage de la transcription. Donc vous voyez là qu'en fait il y a finalement peu de sites qui sont ouverts avant traitement à la camptothécine. On traite avec la chimiothérapie, vous voyez qu'on a une ouverture massive de ces séquences autour des promoteurs, à 2 heures et qui est maintenue à 4 heures. Et vous voyez que cette ouverture, finalement, elle est très largement bloquée par l'absence, par l'inactivation de la protéine Schlaffen. Donc, qu'est-ce qu'on va trouver au voisinage de cette ouverture de la chromatine ? De manière tout à fait intéressante, on va voir des gènes qui sont bien connus quand on étudie la réponse au stress, qui sont des gènes qu'on appelle « immediate early ». Et ces gènes « immediate early », ce sont des gènes qui sont activés par un très grand nombre de stress. Ce sont des gènes qui répondent tout de suite au stress, d'où leur nom, immédiat précoce.
Donc ça, parmi ces gènes, un certain nombre sont connus pour être des cibles de P53 mais en fait les auteurs ont montré que l'induction de ces gènes dans ces cas-là n'est pas dépendante de P53. Même si P53 est activé, ce n'est pas P53 qui va être responsable de l'activation de ces gènes. Cela peut être montré par des lignées dans lesquelles on avait inactivé la protéine P53. Cela veut dire que cette protéine va se fixer sur des fourches de réplication stressées et à travers cette fixation directe, elle va avoir un effet en trans où elle va pouvoir activer la transcription de gènes qui sont impliqués dans la prise en charge du stress précoce. Et donc ça, ça a conduit les auteurs à proposer le modèle suivant dans lequel on a un stress de réplication. Schnafen du coup va venir se fixer sur ses origines de réplication stressées et il va jouer sur l'accessibilité de la chromatine. Il va également avoir un effet direct de blocage de la réplication qui peut provenir d'ailleurs de sa fixation sur ses origines de réplication. On va voir qu'il y a un autre mécanisme. Cette modification de l'accessibilité de la chromatine va conduire à la synthèse de ces gènes immédiats précoces qui vont induire ensuite une réponse globale au stress. Et cette réponse globale au stress va secondairement bloquer la réplication cellulaire. Vous voyez un deuxième mécanisme en plus de l'interaction directe avec ces zones de réplication stressées. Alors le troisième mécanisme a été découvert un peu par hasard, vous voyez deux ans après, dans lequel les auteurs ont pu montrer en comparant des lignées, cette fois-ci sauvages, ou dans lesquelles ils avaient réalisé par des techniques de CRISPR une inactivation stable de la protéine Schnaffen, qu'une protéine extrêmement importante dans ce que je vous ai présenté au premier cours sous le nom de licensing, le fait de donner l'autorisation finalement à un complexe de commencer à séparer par son activité hélicase des brins de l'ADN. Et donc ce complexe MCM, il va être régulé par la présence des origines de réplication et par cette protéine CDT1 qui va être capable de donner le signal pour que le complexe délicat commence à séparer les deux brins de l'ADN. Ce que vous voyez, c'est qu'en réponse à l'administration de cet inhibiteur de topoisomérase 1, on va avoir très rapidement dans les cellules sauvages une disparition au D12R, une disparition de cette protéine qui va être dégradée. Les auteurs ont mis en évidence les mécanismes de dégradation, on ne va pas s'attarder. mais vous voyez qu'on a, quand on quantifie cet effet, un effet absolument majeur sur la synthèse d'ADN et donc en fait la dégradation de CDT1 va empêcher, bloquer complètement l'activation de nouvelles origines de réplication et finalement elle va rendre définitive et irréversible l'arrêt de cycle. Donc cette cellule dont le cycle a été interrompu par un défaut de réplication de l'ADN va rentrer dans un système dans lequel il ne peut plus se répliquer du tout et ne pouvant plus se répliquer du tout, en fait il va mourir. Donc si on résume ce qu'on a vu jusqu'à présent, on a deux mécanismes de sauvegarde complémentaires, avec ATR qui a été le premier découvert, qui va induire un arrêt transitoire du cycle cellulaire global après sa fixation sur des domaines simples bruns. Son activation va bloquer de nouvelles origines de réplication et induire la réparation de ces origines bloquées, relancer la synthèse de nucléotides. C'est donc une réponse adaptative et protectrice dont l'inhibition, on le verra dans le prochain cours, va induire de manière très efficace et très spécifique la mort en bloquant un système de sauvegarde. A l'inverse, Staphen 11 se fixe également à travers les protéines RPA1 et 2 sur les domaines simples bruns. Il va bloquer la fourche de réplication, il va ouvrir la chromatine à proximité des fourches de réplication, et puis il va avoir des effets transcriptionnels majeurs sur les immediate early, et dégrader la protéine responsable du licensing, CDT1, ce qui va bloquer définitivement la réinitiation de la réplication. Ainsi, l'activation de ce système va induire la mort. Alors, on peut se demander, au fond, pourquoi est-ce que, dans un domaine aussi actif que le domaine de la réparation de l'ADN, on a mis si longtemps à trouver cette protéine Staphen, on verra qu'en fait beaucoup des lignées qui avaient été utilisées jusqu'à ce moment là pour étudier les relations entre cycle cellulaire et chimiothérapie sont en fait Staphen négative et donc on avait trouvé l'autre système puisque le système Staphen avait été perdu et on verra comment et pourquoi est-ce qu'il avait été perdu bientôt. Donc toujours la même équipe a cherché à savoir comment est-ce qu'on pouvait maintenant cibler des cellules qui ont perdu Staphen 11 et qui sont donc essentiellement résistantes à la chimiothérapie. Pour ça, ils ont mené une approche tout à fait classique, avec une lignée sauvage et une lignée dans laquelle le gène avait été inactivé par CRISPR. Ils vont donner un certain nombre de sRNA qui vont permettre d'inactiver jusqu'à un millier de gènes, et ensuite ils vont traiter ou pas à la camptothécine et chercher une surreprésentation des sRNA qui ont modulé l'effet de mort induit par la camptothécine. Et quand on fait ça, on trouve beaucoup de gènes qui ne font rien et puis plus on avance dans un score élevé, plus le gène en question a une importance sur le phénomène qu'on étudie, c'est-à-dire ici la mort induite par la comptotessine, et de manière tout à fait remarquable, quand Staphan est présent, on va trouver essentiellement des polymérases, mais quand Staphan est d'absence, ce qui ressort en premier lieu, c'est ATR et CHIC1, c'est-à-dire les protéines qui justement participent à la protection et à la réparation de ces origines de réplication stressées. Et donc ça, ça a conduit les auteurs à essayer de savoir s'il existe une complémentation possible finalement. Est-ce que l'effet de mort induit par l'inhibiteur d'ATR que vous voyez ici en comparant les ronds rouges et les triangles rouges, est-ce qu'en réponse au traitement donc ici avec des inhibiteurs de PARP, vous voyez qu'en bloquant la réponse d'ATR, on va accélérer la mort ? Comme on l'a vu tout à l'heure, si on n'a pas Staphen, on a essentiellement une survie qui est bien meilleure. Staphen induit la résistance aux inhibiteurs de PARP, c'est ce qu'on a vu tout à l'heure, mais si maintenant on rajoute un inhibiteur d'ATR, vous voyez qu'on va récupérer complètement la mort, ce qui veut dire que les deux systèmes finalement sont des systèmes complémentaires de prise en charge du stress réplicatif, que l'inhibition d'ATR va induire la mort par hyperréplication, et l'activation de Staphen va induire la mort par arrêt définitif des fourches de réplication. Et quand ce système Staphen n'est plus présent, on va pouvoir récupérer une mort cellulaire par l'inhibition de la voie ATR.
Si la voie Staphan est présente, on va induire directement la mort par l'intermédiaire de ce blocage irréversible du cycle cellulaire. Si la voie Staphan est inactivée, on va pouvoir avoir une mesure de protection maintenant par la voie ATR et cette voie de protection peut être inactivée par l'inhibiteur de la voie ATR qui va à ce moment-là induire la mort. Alors, est-ce qu'on a tout compris finalement ? Peut-être pas, parce que plus récemment encore, des mêmes auteurs ont fait un crible, qui cette fois-ci n'était plus un crible sur des gènes, mais un crible sur des médicaments, et donc ils ont comparé la toxicité de toute une série de médicaments sur des cellules qui étaient Staphen positive ou Staphen négative. Et donc ils ont d'abord eu leur témoin positif qui était évidemment les inhibiteurs de topoisomérase. Et donc comme attendu, puisque c'est comme ça que ça a été découvert, comme attendu, les inhibiteurs de topoisomérase vont conduire à une mort préférentielle des cellules sauvages pour Staphen. Et à l'inverse, il y a des médicaments qui vont cibler de manière préférentielle des cellules qui ont perdu Stafan et les auteurs en ont trouvé au moins trois types qui ont rapporté dans cette publication. Ils ont trouvé d'abord des inhibiteurs de kinase qui régulent le cycle cellulaire comme CDK7 ou la PoloLyte Kines1 mais ont également trouvé, et ça ils n'ont pas vraiment exploré, des médicaments qui vont mimer les glucocorticoïdes, et puis surtout, ils vont trouver un produit qui est l'inhibiteur de la voie de l'ubiquitination, donc qui va contrôler, entre autres, la stabilitéité des protéines et vous voyez qu'il y a une très forte toxicité de ces inhibiteurs d'ubiquitination qui n'ont pu vérifier indépendamment en regardant la synthèse d'ADN en réponse à cet inhibiteur et vous voyez qu'en présence de 100 Staphen, les cellules vont arrêter leur cycle beaucoup plus rapidement. Donc ça c'était relativement inattendu, ça pourrait s'accompagner, je ne vous le montre pas, d'activation du stress du réticulum endoplasmique qui en général accompagne la formation de protéines mal repliées qui ne peuvent pas être dégradées au moment où elles sont synthétisées dans le réticulum. Alors on peut imaginer que cet effet est un lien avec la traduction et la stabilité des tRNA, puisque finalement les deux vont s'intéresser soit à la synthèse protéique, soit à la dégradation protéique. On peut imagique on peut imaginer qui encore un rapport entre les deux et ça donne évidemment des pistes mécanistiques pour le cancer comme pour des virus puisqu'on peut imaginer du coup qui est une contribution finalement de cette régulation de la stabilité protéique aux effets antiviraux alors je vous ai dit qu'il y a beaucoup de travaux qui avaient été faits pour essayer de comprendre dans différents modèles tout ce qu'il y avait à explorer sur cette protéine et alors des travaux publiés dans cancer cell il y a quelques années ont cherché à voir s'il y avait un rapport entre l'expression de Schlaffen et la résistance thérapeutique acquise. Pour ça, les auteurs sont partis de xénogreffes, donc de tumeurs humaines qui poussent chez des souris, dans des conditions qui miment de manière relativement satisfaisante la maladie humaine. Et avec un cancer, le cancer du poumon à petites cellules, qui est un cancer qui est très connu pour être extrêmement chigno-sensible, mais pour lesquels il va y avoir une résistance assez rapide. Et ils vont prendre le traitement, enfin deux des produits de référence pour cette tumeur qui sont le cisplatine et les toposides, donc un alkylant et un inhibiteur de topo 2 dont vous vous souvenez que les deux vont donner du stress réplicatif. Donc c'était effectivement une cellule extrêmement sensible avec un médicament, deux médicaments qui vont donner du stress réplicatif. Ils vont donc avoir une démarche expérimentale extrêmement simple, en commençant par implanter des tumeurs qui n'ont jamais vu de chimiothérapie chez des souris, à traiter par des cycles itératifs de chimiothérapie cette tumeur, ensuite prendre les cellules résiduelles, les retransplanter dans une autre souris, et puis recommencer. Et comme ça, étape par étape, ils arrivent à obtenir des xénogreffes, donc dérivés de tumeurs humaines naturelles, et qui sont résistantes à la chimiothérapie. Et puis ils vont comparer, bien sûr, cette cellule, ces xénogreffes, dans leur état naïf, donc chimiosensible au moins au départ, à celles qui sont devenues progressivement résistantes. Alors, démarche expérimentale simple et classique, et donc où ils ont pu voir avec différents types de xénogreffe qui ont ces noms un peu barbares qu'au départ vous voyez que la xénogreffe est sensible, la courbe en pointillé représente la croissance en l'absence de traitement, la courbe en gris représente la réponse à la chimiothérapie et puis au fur et à mesure de la résistance vous voyez que cette fois-ci on va avoir peu d'effets de la chimiothérapie et puis au fur et à mesure de la résistance, vous voyez que cette fois-ci on va avoir peu d'effets de la chimiothérapie et puis au stade franchement résistant, la chimiothérapie ne fait plus rien dans ce modèle-là et il n'y a pas d'effet sur la survie. Donc ils font tous les différents contrôles, la tumeur ne pousse pas beaucoup plus rapidement. Évidemment, il y a un effet sur la survie majeure. La prolifération de la tumeur est la même. Pourquoi est-ce qu'ils ont fait ces contrôles ? Pour se demander, au fond, si cette chimiothérapie n'a pas pu modifier les caractéristiques de la tumeur. Avec ces chimiothérapies qui peuvent être mutagènes, est-ce qu'on va avoir changé la nature de la tumeur avec des tumeurs qui peuvent être mutagènes. Est-ce qu'on va avoir changé la nature de la tumeur ? Et pour ça ils vont faire deux choses. Ils vont prendre, là ce sont toujours des paires, donc il faut lire ce tableau par paire, la paire vierge et la même xénogreffe à l'état de résistance et ils vont regarder les mutations des gènes qui sont connus pour être responsables de la transformation et vous voyez que on a toujours des blocs homogènes, ce qui veut dire qu'on n'a pas vraiment gagné ou perdu de mutation. Ils vont regarder les profils mutationnels de ces pairs avant et après et essentiellement ils voient que les profils mutationnels de ces paires avant et après. Et essentiellement, il voit que les profils mutationnels sont les mêmes. Tout ça pour dire finalement qu'on n'a pas changé de manière drastique la nature de la tumeur en la rendant chino-résistante. Ce qui veut dire qu'en termes biologiques, on a des paires qui sont pratiquement isogéniques. C'est-à-dire qu'on peut comparer la tumeur naïve et la tumeur résistante, ce sont essentiellement les mêmes tumeurs. Ensuite, ils vont réaliser une expérience extrêmement simple, dans laquelle ils vont regarder l'expression d'ARN et chercher à voir si l'expression de certains gènes va être différente.
L'un est un gène qui s'appelle Twist 1, qui est un gène impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est un changement de nature des tumeurs épithéliales induits par des facteurs de transcription, un phénomène dont on parlera peut-être dans un cours prochain, qui est induit par des facteurs de transcription. Et TWIST est un des gènes maîtres de cette régulation. Et vous voyez que dans certains cas, on a une très forte induction de l'expression de ce gène au moment de la chimio-résistance. Et puis surtout, l'autre qu'ils vont trouver, c'est Schlaffen 11, où là, dans assez nombreuses tumeurs, ce sont celles qui sont représentées en bleu, on va avoir une augmentation très forte, statistiquement significative, de l'expression de Schlaffen au stade de résistance, ce qui veut dire que c'est finalement la chute de Schlaffen au moment de la résistance, et donc la perte de l'expression de Schlaffen va être associée à la résistance dans ces tumeurs. Et donc ils vont quantifier ça et montrer effectivement qu'au stade de résistance, aussi bien dans les xénogreffes que chez des patients, on va avoir une chute forte, statistiquement significative, mais vous pouvez voir quand même qu'il y a une très forte dispersion. Ce qui veut dire que ce n'est pas la mesure absolue de ce gène qui va permettre de savoir si on va être chimio-résistant ou pas. Compte tenu de la dispersion, vous avez un recouvrement finalement du niveau d'expression. Mais en prenant des mesures à parier, on va avoir une chute au moment de la résistance. Et donc ils vont se demander quel est le mécanisme de cette résistance, et donc schématiquement, ils vont trouver que l'expression de Staphan est modulée par un agent déméthylant qui s'appelle la 5-azacitidine, et cette 5-azacitidine va modifier les profils épigénétiques et donc permettre l'extinction de l'expression de ce gène. Ils vont montrer également qu'un régulateur épigénétique qui s'appelle EZH2, qui est un des composants du groupe Polycombe, va être très fortement exprimé dans ce type de tumeur et que l'inhibition de l'activité enzymatique de ce complexe qui va donc modifier la chromatine va conduire à une réexpression durable de Staphen, c'est ce qui vous est représenté ici. Donc ça c'est en fait un traitement de ces xénogreffes par cet inhibiteur du complexe polycombe. Et vous voyez donc réapparaître fortement l'expression de la protéine qui était absente au départ. Et donc ça, ça ouvrait évidemment une possibilité de manipulation thérapeutique de ce complexe de répression épigénétique qui est bien connu. Et donc avec un... Alors, élément de complexité... Élément de complexité supplémentaire, c'est que l'expression de ce régulateur maître ZH2, de ce complexe de répression, est induite par la chimiothérapie. Mais néanmoins, avec des traitements combinés avec la chimiothérapie et l'inhibiteur de l'activité de polycombe, on va avoir une coopération extrêmement claire avec finalement, vous voyez, des tumeurs qui ne poussent plus alors que elles étaient devenues résistantes à la chimio seule. Donc ceci ouvre des perspectives en fait, d'abord ça montre que dans ce cas là sur ce type de tumeurs avec ce type de traitement, type de tumeurs qui est extrêmement chimio-sensible d'une part et d'autre part, qui exprime bien Schlaffen à l'état de base, on va avoir une adaptation finalement au cours du traitement parce que la chimiothérapie va induire l'expression de ce complexe de répression, que ce complexe de répression va éteindre l'expression du gène et donc conduire à la chimiorésistance. Et bien entendu, cela suggère que des combinaisons entre ce type de chimiothérapie et cet inhibiteur de ce complexe de régulation épigénétique pourraient avoir un sens, dans le sens où ça empêcherait l'installation rapide de la résistance qui avait été observée dans ces différents modèles. Alors, revenons à la souris. Puisque une des difficultés, c'est que vous avez bien réalisé que pour l'instant, la plupart des expériences que je vous ai présentées ont été faites sur des lignées cellulaires avec toutes les limitations que l'on connaît sur le pouvoir prédictif des lignées cellulaires sur la réponse au traitement et donc les biologistes moléculaires en particulier auraient bien voulu avoir des modèles un peu plus propres et en particulier des modèles dans lesquels on peut inactiver la fonction par manipulation génétique chez la souris. Le problème c'est que, vous voyez que pourtant cette revue date de l'an dernier, et bien en face de Staffen 11 il n'y a pas d'équivalent souris sur la fois de la séquence. Donc c'était évidemment un. Mais ce que souligne cette image, c'est que finalement, une activité fonctionnelle n'est pas forcément détectée au mieux par la comparaison de séquences, et peut-être que des comparaisons fonctionnelles permettraient de trouver un meilleur homologue. Et donc, dans ce papier qui est également sorti cette année, les auteurs ont pu montrer que les éléments clés de cet domaine hélicase, en particulier avec deux domaines consensus qu'on appelle Walker A, Walker B, peu importe, mais le signe de liaison aux ADN simple brun et surtout le signal de localisation nucléaire. Finalement, alors que sur l'homologie de séquence on avait l'impression que chez la souris 8, 9 et 10 étaient les homologues de 13, et bien si on regarde maintenant un peu plus finement avec des domaines fonctionnels, et bien on voit que 13 n'a pas de signal de localisation nucléaire, donc a priori c'est une protéine cytoplasmique qui ne va pas pouvoir exercer cette activité hélicase avec la reconnaissance en particulier de l'ADN simple brun qui est nécessaire à la fonction. Et donc ces auteurs sont revenus à des expériences très simples, que je vous ai présentées tout à fait au départ, où on va prendre des cellules humaines qui sont Staphen 11 négatives, et on va réintroduire soit Staphen 11, et ça c'est bien sûr le témoin positif, soit les gènes de souris. On va couper, casser l'ADN avec le laser et on va voir quelles sont les protéines qui ont la capacité de se localiser sur les zones lésées. Et en fait, pour résumer, seulement Staphen 8 et Staphen 9 sont capables de venir se fixer sur les zones lésées, suggérant que ce sont donc bien des homologues fonctionnels de Staphen 11 chez l'homme. Par ailleurs, les auteurs ont montré que ces domaines, le domaine de liaison à l'ADN, le domaine hélicase, sont nécessaires pour la fixation sur cet ADN lésé. Et donc, ils ont cherché ensuite, comme tout à l'heure, à voir si dans des cellules pour lesquelles on a inactivé Staphen, Staphen peut réintroduire certains de ces gènes 8, 9 ou 11, et vous voyez que 8, 9 et 11 vont permettre la restauration de la fonction, que ce soit sur la mort cellulaire induite par des génotoxiques, ou alors sur la capacité de digérer l'ADN en réponse à du stress génotoxique. Et vous voyez donc là encore une fois que le témoin positif, qui est la réintroduction de Staphen 11 humain, on va avoir la même chose en réintroduisant soit Staphen 8, soit Staphen 9.
Et je vous rappelle que cette fonction chez l'homme, au sein de cette grande famille, elle n'est assurée que par le variant 11 donc il a quelque chose de plus que les autres et en fait quand cet article a été écrit on ne connaissait que l'inactivation chez la souris de schnafen 8 et qui n'a pas de phénotype et donc il est possible et c'est certainement en cours en ce, qu'une double inactivation de 8 et 9 qui sont redondants fonctionnellement chez la souris puisse arriver à mimer la perte de Staphen 11 qu'on voit chez l'homme. Et donc ceci permettrait de développer des modèles de tumeurs pour lesquels de manière spontanéeée, on va avoir perte de cette fonction et finalement que toute cette analyse fonctionnelle qui a été faite sur des lignées cellulaires humaines soit reprise dans des contextes in vivo chez la souris qui permettraient bien sûr des approches beaucoup plus valables au niveau mécanisme. Alors, là aussi encore une publication intéressante de cette année qui montre que l'histoire n'est pas terminée et qu'il y a encore des choses à comprendre. Ce sont des approches qu'on appelle par cryo-électromicroscopie qui vont permettre donc d'obtenir la structure de cette protéine. Cette structure se présente en dimers avec deux morceaux très séparés, comme l'indiquaient les homologies de séquence, avec le domaine schlaffen qui est là, ici en bas, un domaine de jonction qui est en jaune, et puis le domaine hélicase qui est au sommet. Ces auteurs ont d'abord regardé la partie hélicase et sans rentrer dans les détails, ils sont capables de montrer qu'en fait on a une poche dans laquelle on va pouvoir fixer des ARN de transfert et que ces ARN de transfert vont pouvoir être clivés par cette protéine qui a ce domaine Staphen, ce clivage étant représenté ici avec du tRNA qui va être clivé. Ici, ils ont pris le tRNA sérine alors que le tRNA méthionine qui est de la classe 1 n'est pas clivable. Et puis, ils ont pu regarder également un site de liaison aux métaux qu'ils ont détectés, et ils vont montrer qu'en fait, l'activité est induite par la présence d'ion manganèse, et vous voyez, on a le clivage qui apparaît en présence de manganèse, et que ce cation divalent dont ils avaient prévu la fixation ici, si on touche à des résidus comme la position 209 ou 214 ou 216, vous voyez donc les trois résidus qui entourent ce cation divalent, ils sont nécessaires absolument à l'activité enzymatique. Si par contre on fait des mutations plus loin, on ne va plus avoir de perte d'activité enzymatique. Donc ça, ce que ça veut dire, sans entrer dans les détails moléculaires, c'est que la structure est juste et qu'il y a des corrélations entre les données de structure et des données fonctionnelles. Alors quand on arrive de l'autre côté, c'est plus compliqué, parce qu'en fait, ils vont identifier les sites de liaison à l'ADN simple brun, ici en vert, et puis dans ces domaines hélicas, ce sont des protéines qui ont besoin d'énergie pour induire le changement topologique et elles ont en particulier un site de fixation à l'ATP. Ce site de fixation à l'ATP va permettre des changements de conformation dans une autre protéine qui est Staphen V. En revanche, ce qu'ils observent, c'est que pour Staphen XI, il n'y a pas de changement de conformation induit par l'ATP. Et ceci s'explique en fait par le fait que le site où devrait normalement se fixer l'ATP, en fait sur la structure cristalline, il n'est pas accessible. Et donc ça, ça soulève des questions importantes, qui sont des questions pas encore résolues, qui est de dire au fond, cette activité hélicase de Staphen 11, elle nécessite bien sûr la fixation des nucléotides, et ça veut dire que soit il y a besoin d'une modification post-traductionnelle pour qu'elle devienne efficace, c'est-à-dire qu'en gros par une modification post-traductionnelle, la structure va changer, et comme la structure va changer, les nucléotides vont pouvoir se fixer. Soit il y a besoin d'un partenaire, donc il y a une autre protéine qui va venir se fixer à Staphen 11 et en se fixant à elle, elle va changer sa conformation et permettre la fixation d'ATP. Et je vous rappelle que cette activité hélicase est nécessaire à tous les effets qu'on a vus sur le stress réplicatif. Et à l'inverse, par contre, le domaine exonucléase, qui va jouer sur la stabilité des ARN de transfert, lui, il est spontanément actif, et donc il n'a pas besoin d'avoir de modification de partenaire pour être actif. Donc ça, ça veut dire qu'en fait, il manque une clé. Il manque une clé pour comprendre comment cette protéine agit. Et ce traduit peut-être la diversité des fonctions qui ont été vues avec ces fonctions de blocage, de blocage des fourches de réplication, ces fonctions de changement de la chromatine, ces fonctions de dégradation de partenaires essentiels à la réplication, vous voyez donc une protéine qui est très multifonction, indépendamment de sa capacité à dégrader les ARN de transfert, et que donc on ne comprend pas forcément toutes ses fonctions, parce qu'il nous manque encore une clé de lecture. Alors pour finir, je voudrais vous parler un petit peu de thérapeutique expérimentale, donc d'un papier qui est sorti il y a peu de temps, et qui cherchait à combler finalement un hiatus qui existe entre des études qui sont extrêmement mécanistiques sur des lignées, dont j'ai souligné à plusieurs reprises que c'était des modèles qui étaient très imparfaits. Mais ce que vous pourriez me rétorquer à juste titre, c'est que bon, déligner c'est bien, mais là il y a des validations cliniques. Et donc il a été montré dans de très nombreuses séries de patients, traités par de très nombreuses chimiothérapies induisant du stress oxydant différentes, qu'en fait effectivement l'expression de Staphen 11 allait avoir un impact majeur sur la survie. Donc on a finalement des données extrêmement solides en termes de relevance, qui sont des données cliniques avec, encore une fois, plusieurs types de cancers, plusieurs types de traitements, et puis des observations sur des lignées. Et pour essayer de rentrer dans les mécanismes, on n'a pas encore vraiment de modèle in vivo comme je vous l'ai dit du fait de l'absence d'orthologues chez la souris et donc ceci ne va pas permettre pour l'instant de trancher entre les différents mécanismes. Et donc ce que ces auteurs ont réalisé en fait c'est d'étudier de la pré clinique sur les xénogreffes en essayant de voir comment on allait pouvoir lier les caractéristiques de ces xénogreffes avec la sensibilité au traitement et est-ce qu'on peut par ailleurs étendre un certain nombre des observations qui avaient été faites et en particulier on va le voir la synergie avec les inhibiteurs d'ATR. Et puis, ce que montrent ces études, c'est qu'au fond, dans une indication qui est ici, qui sont des cancers du sein triple négatifs, donc des tumeurs qui n'expriment pas de récepteurs oestrogènes, qui prolifèrent extrêmement rapidement, qui sont mutés pour P53. On va voir que les auteurs proposent que des inhibiteurs de topo 1 aient une implication majeure dans la réponse thérapeutique. Donc, comment se présentent ces données ?
Et donc, quand on est en bas, ça veut dire que le traitement a été très efficace. Si on est à 100%, ça veut dire qu'on a éradiqué la tumeur sur l'espace de temps où on a observé. Et puis à l'inverse, de l'autre côté, ça veut dire que malgré le traitement, la tumeur a continué à progresser. Et ceci vous est donc représenté également ici, avec en réponse à un inhibiteur de topoisomérase 1, une tumeur qui est peu sensible, qui continue à croître, elle croît un peu moins vite qu'en l'absence de traitement, mais elle croît toujours, alors que l'autre, hypersensible, va au contraire, non seulement diminuer de volume, mais ne va pas repousser, contrairement à la situation en l'absence de traitement. Donc la première chose que les auteurs ont regardée, c'est l'expression du gène BRCA1, puisque ces tumeurs sont assez fréquemment mutés pour les gènes BRCA1 ou 2. Ils vont chercher des situations où on a des mutations ou des méthylations qui vont conduire à une absence d'expression de la protéine. On peut déjà voir qu'on a plutôt un enrichissement des cas mutés ou des cas méthylés, mais cet enrichissement n'est pas du tout absolu. Vous voyez qu'il y a quand même des tumeurs qui sont mutées pour BRCA et qui vont être complètement résistantes au traitement. Ce que les auteurs ont regardé aussi, c'est les cassures de l'ADN avec GammaH2AX, et ils vont voir effectivement qu'il y a plutôt plus de cassures dans les formes sensibles que dans les formes résistantes, comme on peut s'y attendre. Donc, une première analyse qui montre qu'il y a des tumeurs qui répondent bien et d'autres qui ne répondent pas, qu'il y a probablement un certain lien avec le statut BRCA1, mais que ce n'est pas du tout noir et blanc. Et donc, ils ont ensuite, de manière tout à fait naturelle, comparé l'expression génique entre les tumeurs qui répondent et celles qui ne répondent pas. Ceci vous est représenté ici. Ils ont été très heureux de voir que dans les tumeurs qui répondent, on va avoir en moyenne une expression bien plus forte de Schlaffen 11, traduisant donc le fait que la réponse est liée à l'expression de cette protéine. Et cette fois-ci, quand ils essayent de réanalyser le Waterfall plot en intégrant à la fois l'expression de Schlaffen et la situation de BRCA1, là maintenant ils ont une séparation qui est beaucoup plus claire puisque finalement aucune des tumeurs qui avaient un défaut d'expression de BRCA1 et qui expriment fortement Schlaffen, aucune d'entre elles n'était résistante au traitement. Et donc ça c'est évidemment une indication extrêmement forte que dans cette situation clinique particulière avec ce type de traitement, la conjonction de l'expression de ce gène et du statut BRCA1 va avoir un pouvoir prédictif extrêmement fort sur la réponse au traitement. Donc cette fois-ci, encore une fois, à partir d'une très large collection de xénogreffes. Et pour finir, ils ont cherché à savoir si, comme on l'avait vu dans les lignées, il va y avoir une synergie entre l'inhibiteur de topoisomérase 1 et l'inhibiteur d'ATR et ils vont trouver que autant l'ATR a un petit effet, l'inhibiteur d'ATR a un petit effet, vous voyez sur la prolifération, mais qui est moins fort que l'inhibiteur de topoisomérase 1, mais qu'en revanche la combinaison des deux a un effet synergique extrêmement fort, suggérant donc que dans ces deux manières de prendre en charge le stress réplicatif, il pouvait y avoir une coopération finalement entre le statut de Schlaffen et la mort induite par Schlaffen et la protection par la signalisation ATR. Alors, dernier élément expérimental, là encore publié récemment. Pour l'instant, tout ce que je vous ai dit était tiré de mesures d'ARN messager. Puisque c'est comme ça que dans des situations de cancérologie expérimentale, on est capable de mesurer l'expression d'un maximum de gènes. Mais dans un contexte clinique, évidemment, la mesure de l'expression de l'ARN massager est possible, mais elle n'est pas du tout facile. Et c'est donc pour ça que ces auteurs ont dérivé des anticorps capables de reconnaître cette protéine. Et vous voyez que l'expression est très variable. On peut avoir des tumeurs comme celle-ci, où toutes les cell expriment fortement la protéine Schlaffen et puis d'autres tumeurs dans lesquelles finalement on a ici les blocs tumoraux. Entre ces blocs tumoraux, vous avez ces zones d'infiltration qui représentent le stroma et vous voyez que le stroma est très fortement marqué mais la tumeur, elle, est essentiellement pas marquée. Et donc, ils ont pu montrer une corrélation, finalement, entre le niveau global d'expression de protéines et le niveau d'expression d'ARN messager. Et en corrélant ceci avec les résultats cliniques, ils ont pu voir que même un marquage dans le stroma avait une certaine importance. Et que donc un marquage stromal avait probablement, comme on peut le voir ici, un impact sur l'évolution du pronostic à long terme. Alors ça c'est un peu surprenant, on y reviendra dans le cours prochain, puisque rappelez-vous, je vous ai dit que tous les membres de la famille Schlaffen, et en particulier Schlaffen 11, sont inductibles par l'interféron. Il y a des relations qu'on verra dans le cours prochain entre la signalisation interféron et la réponse antitumoral, entre autres par le contrôle de la réponse du système immunitaire, mais pas seulement. Et donc il y a des signalisations étroites et à vrai dire dans les deux sens, entre les effets anticancéreux des médicaments, en particulier génotoxiques, et la signalisation interféron. Et donc on peut imaginer qu'au fond, Staphen, indépendamment ou en plus de tous ces effets qu'on a vus, puisse être le reflet finalement d'une tumeur qui a une imprégnation dans la signalisation interféron, et que cette imprégnation dans la signalisation interféron, elle joue un rôle dans la réponse terminale, puisque vous l'avez bien compris, là on est dans une situation où on regarde un marqueur avant le traitement et le résultat du traitement plusieurs années après, et que donc entre les deux, on ne sait pas très bien ce qui se passe, et ça, ça fait partie des choses qu'il faut arriver à comprendre. Donc en conclusion pour aujourd'hui, même si le lien entre l'expression basale de cette protéine Staphen 11 et la réponse à long terme aux chimiothérapies induisant du stress réplicatif est bien établie, les mécanismes impliqués sont encore en partie en cours d'étude. Je vous en ai montré certains, mais il n'est pas du tout exclu que dans les deux années qui viennent, on découvre encore autre chose qui puisse être responsable de ce lien. Mais quoi qu'il en soit, ces liens suggèrent quand même des liens très forts entre le stress réplicatif et la guérison. Et évidemment, c'est la compréhension de cette biologie de la guérison que ces équipes cherchent à mettre en route de manière à pouvoir ensuite optimiser les traitements et faire que ces traitements soient optimisés en fonction du type de la tumeur de départ. J'ai été un peu plus vite que ce que j'avais prévu aujourd'hui, mais je vous attends la semaine prochaine pour qu'on reparle encore de traitement. Merci beaucoup.
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, la chaîne de podcast de la Société Française de Rheumatologie. Notre sujet aujourd'hui concerne l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Pour en parler, nous avons le plaisir d'accueillir Professeur Christian Roux, Rheumatologue au CHU de Nice. Professeur Roux, bonjour. Bonjour. Alors une première question, Professeur Roux, quel est le principe de l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose ? Alors, ce principe est relativement simple, il est basé sur le fait qu'on a la connaissance que chez les patients arthrosiques, il existe une augmentation de l'angiogénèse dans le tissu synovial. Que cette augmentation de l'angiogénèse va s'accompagner d'une synovite chronique, mais aussi qu'il va y avoir une dégradation de la fonction chondrocytaire et de la domostosie du cartilage. Tout cela va contribuer à l'hypoxie articulaire et au développement de la pathologie arthrosique. On sait aussi que dans le tissu arthrosique, notamment au niveau du cartilage, on va avoir le développement d'une néovascularisation qui va se faire. C'est une connaissance qui est déjà ancienne. Partant de ce principe, une équipe japonaise, qui est l'équipe d'Okuno, qui était très expérimentée dans l'utilisation des embolisations au niveau cérébral pour emboliser les anévrismes, a eu l'idée d'utiliser cette technique et de la transposer au niveau du genou en allant emboliser les artères géniculées et ainsi, de cette façon, avoir une action sur cette neurovascularisation. Ils ont ainsi montré qu'ils avaient de beaux résultats, notamment pour diminuer la douleur et améliorer la fonction chez les patients qui avaient bénéficié de cette technique. Dans les études réalisées, quelles sont les données d'efficacité et de tolérance qui sont à notre disposition ? La problématique avec cette technique, c'est qu'elle est récente et on a à notre disposition uniquement des études ouvertes, ce qui rend difficile l'évaluation de l'efficacité car on aime bien pour évaluer l'efficacité avoir des études randomisées avec des comparateurs. Par contre, ce qui est intéressant, c'est qu'on a une belle méta-analyse qui a été publiée, c'est la méta-analyse de Torquian et de son équipe qui a compulsé toutes les études qui ont été réalisées, qui sont toutes des études ouvertes certes, mais quand même qui montrent une efficacité notable que ce soit sur la douleur et sur la fonction. Donc cette technique pourrait être une opportunité chez les patients arthrosiques pour lesquels on a des contre-indications notamment pour la mise en place de prothèses. Alors finalement, quelles sont les études à faire ou que l'on pourrait envisager ? Les études à faire, c'est surtout des études de bonne qualité méthodologique et notamment, comme je le disais tout à l'heure, des études randomisées. Il va être intéressant justement de montrer maintenant que nous avons la base sur la tolérance de cette technique et sa potentielle efficacité, il va falloir monter des études randomisées, en double aveugle, ce qui va tout de même être difficile avec cette technique-là, mais qui n'est pas impossible avec les nouvelles techniques qui sont à notre disposition, et surtout avec un comparatif. Et certaines équipes y ont déjà réfléchi et proposent déjà de faire un bras avec l'injection de la microparticule et un bras avec un cathéterisme sans injection de la microparticule. Une question qui pourrait se poser, professeur Roux, cette technique, est-ce qu'elle a été utilisée dans d'autres articulations ? Effectivement, cette technique a déjà été utilisée dans d'autres articulations et surtout dans d'autres indications. Que ce soit l'équipe d'Ocuno ou d'autres équipes, notamment d'équipes espagnoles qui sont très avancées sur cette technique, ils l'ont employée dans d'autres localisations arthrosiques, mais aussi dans d'autres indications telles que la capsulite rétractile. Et avec des résultats, qui sont très intéressants mais avec le même bémol méthodologique c'est que malheureusement dans ces différentes études il n'y a pas de groupe comparateur à ce jour mais on peut être certain que vu le dynamisme de certaines équipes vis-à-vis de cette technique on aura bientôt à notre disposition des études randomisées. Et pour finir, Professeur Roux, auriez-vous un dernier conseil à transmettre aux rhumatologues qui nous écoutent ? Le conseil que je me permettrais de donner, c'est qu'il s'agit d'une technique qui est vraiment enthousiasmante. Mais à l'heure actuelle, on a quand même un niveau de preuve qui reste très limité. Car comme je l'ai dit tout au long de cette interview, nous n'avons pas vraiment d'études avec comparateur. Donc, certes, ça peut être intéressant, mais je pense qu'il faut se donner un peu de temps avant de la proposer à nos patients. Pour le moment, ça doit rester quelque chose d'expérimental. Et d'ailleurs, quand on parle d'expérimental, nous avons un projet qui vient d'être accepté par la Société française de Rheumatologie qui va en être le promoteur qui va consister à tester cette technique chez les patients présentant des prothèses douloureuses et lorsque l'on sait que c'est quasiment 20% des patients qui bénéficient de la mise en place d'une prothèse de genoux qui garde une douleur, on voit que c'est une technique, si on arrive à confirmer son efficacité, qui sera quand même très intéressante pour nos patients. Un grand merci Professeur Roux pour votre éclairage sur l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Quant à nous, chers auditeurs, n'hésitez pas à vous abonner gratuitement à la chaîne La Minute Rheumato, disponible sur toutes les grandes plateformes de podcast. Nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro pour aborder une nouvelle thématique. A très bientôt !
Bienvenue au Poids de neuf docteur de la SPLF, je suis Frédéric Schlimmer, pneumologue à l'hôpital Henri-Mondor à Créteil. Concernant les séquelles suivies post-Covid, ce qu'il va falloir retenir, c'est que les symptômes résiduels à distance d'une pneumonie Covid-19 sont très fréquents, dominés par la fatigue, la dyspnée, qui pourra bien sûr s'expliquer par les séquelles respiratoires des malades, mais également par le déconditionnement musculaire très fréquent et parfois par des syndromes d'hyperventilation. Et puis, on pensera également, devant des troubles du sommeil ou des troubles neuropsychiques, à diagnostiquer un syndrome d'apnée du sommeil. Bien sûr, la problématique particulière des patients de réanimation qui vont présenter des séquelles physiques et psychologiques de la réanimation qui nécessitent bien sûr une prise en charge adaptée et la prise en charge de tous ces symptômes qui impactent significativement la qualité de vie des malades est vraiment importante. Si on s'intéresse maintenant aux séquelles pulmonaires à proprement parler, elles sont fréquentes. Toutes les études le montrent, à la fois en termes de séquelles radiologiques et de retentissement fonctionnel dans les mois qui suivent la phase aiguë de la maladie. On voit globalement une amélioration globale des paramètres fonctionnels respiratoires des patients. Également, une amélioration scannographique essentiellement sur les premiers mois qui suivent la phase aiguë avec quand même des séquelles persistantes notamment chez les patients les plus sévères ou atteints de comorbidités et notamment les patients atteints de pathologies respiratoires chroniques ou les patients immunodéprimés. Toute cette phase de convalescence nécessite une vigilance importante des cliniciens pour éventuellement proposer des interventions précoces, de la réhabilitation, de la reprise d'activité physique. Parfois, le recours à des traitements anti-inflammatoires et notamment une corticothérapie, mais qui devrait être discutée dans le cadre de discussions multidisciplinaires. Le suivi des patients doit être personnalisé, centré sur les symptômes et adapté au retentissement fonctionnel des malades selon une approche globale qui devra impliquer différents spécialistes et justifié d'un parcours de soins adapté pour pouvoir répondre à la demande de ces malades qui, on l'espère, seront moins nombreux ces prochains mois qu'ils ont pu l'être ces deux dernières années. Je vous remercie.
Bonjour à tous et bienvenue sur La Minute Rheumato, le podcast de la Société Française de Rheumatologie. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Francis Guillemin, PUPH et coordonnateur du Centre d'Investigation Clinique du CHU de Nancy, pour évoquer avec nous la question suivante. Finalement, qu'est-ce qu'une poussée d'arthrose ? Professeur Guillemin, bonjour. Bonjour. Eh bien, professeur Guillemin, pour débuter notre entretien, je vais vous poser la question de but en blanc. Finalement, qu'est-ce qu'une poussée d'arthrose ? La poussée d'arthrose, historiquement et cliniquement, on la rapporte principalement à une poussée douloureuse. Mais de plus en plus de travaux montrent que c'est plus que ça. C'est-à-dire que ça a toujours été la première manifestation, le premier symptôme, la pous poussé douloureux qui s'accompagne d'une difficulté fonctionnelle, transitoire. Mais les travaux qu'on a réalisés depuis quelques années maintenant montrent que ça déborde ce cadre. Et dans le cadre du groupe Homer Act International, on a proposé une définition qui englobe plusieurs dimensions. Dans la définition de la suivante, c'est un état transitoire de la maladie, temporaire, dont la durée est de quelques jours, alors elle peut varier de quelques heures à quelques jours d'ailleurs, caractérisée par un début souvent brutal, avec une aggravation de la douleur, du gonflement articulaire, de l'arrêt d'heure articulaire, mais aussi un impact sur le sommeil, sur le fonctionnement, l'activité, sur l'humeur, et qui peut se résoudre, disparaître spontanément ou nécessiter un ajustement thérapeutique, même si c'est seulement temporaire. Donc on est dans une configuration qui va bien au-delà d'un simple phénomène douloureux, parce qu'on prend en compte l'impact que ça peut avoir sur la vie des personnes, sur leur vie quotidienne, sur leur fonctionnement personnel, professionnel et psychologique. Voilà le concept vers lequel maintenant on évolue dans une démarche qui va essayer d'ailleurs de créer un instrument de mesure de la poussée d'arthrose qui ne soit pas simplement un instrument de mesure ou de dysfonctionnement comme le WOMAC qui est le plus utilisé pour ces phénomènes. Et quels sont les facteurs qui peuvent influencer ou favoriser une poussée d'arthrose ? Alors, je crois que là, il faut écouter les patients, ce que tous les rhumatologues font, mais avec des discours qui sont parfois très variables et qui peuvent être souvent, alors le plus fréquemment, ce sont des efforts physiques intempestifs, des activités brutales. Et parmi les facteurs déclenchants, il y a aussi des composantes biologiques favorisantes. On sait bien qu'il y a différentes formes d'arthrose et certaines formes d'arthrose plus inflammatoires sont probablement plus sensibles aux facteurs déclenchants. Mais la liste est longue tout en n'étant pas très bien calibrée non plus. Paradoxalement, on dit aux gens et on recommande avec succès d'avoir une activité physique suffisante, de maintenir une activité physique, cela pour vertu d'espacer finalement la survenue des poussées inflammatoires. Alors on sait que l'arthrose est associée à certaines comorbidités. Est-ce que ces comorbidités peuvent influencer la survenue ou la sévérité des poussées ? Il est certain que certaines comorbidités font partie de ces éléments qui comprennent ces facteurs déclenchants. Par exemple, l'obésité en imposant des traumatismes plus importants à la marche peut les favoriser Et il y a des essais qui ont montré que la réduction de poids réduit les douleurs, mais réduit aussi la fréquence des poussées, qu'on pourrait presque d'ailleurs qualifier de poussée inflammatoire. Une poussée d'arthrose, c'est quelque part une poussée inflammatoire de la maladie. Après, sur la sévérité des poussées, je pense que c'est aussi parallèle. Ce n'est peut-être pas le cas de toutes les comorbidités. Il y a des comorbidités associées qui sont secondaires au dysmétabolisme et à l'augmentation, à l'obésité. Et puis, dans les facteurs déclenchants, je n'ai pas parlé des conditions météorologiques, mais on incrimine aussi ces conditions météorologiques parfois dans l'aggravation de l'arthrose et l'association à la sévérité des poussées, ce qui est quand même moins prouvé. Est-ce qu'on peut prévenir ces poussées d'arthrose ? Je pense qu'on peut faire des recommandations aux patients pour prévenir un certain nombre de ces poussées, pas toutes, mais une certaine hygiène de vie, bien sûr, une réduction de l'importance des comorbidités, une maîtrise du poids d'une part, une activité physique maintenue qui concourt d'ailleurs à réduire ces comorbidités, peut être aussi un facteur de prévention de ces poussées d'arthrose. Je pense qu'il y a beaucoup de travaux de recherche à mener encore pour le démontrer et pour ça on a d'ailleurs besoin d'outils pour mesurer ces poussées parce que pour l'instant, on n'a pas d'autre choix que d'écouter nos patients, ce qui est bien sûr important, mais on n'a pas la capacité de les mesurer, de les quantifier. Alors ça, c'est un axe de recherche qu'on développe fortement en ce moment, puisqu'on est dans une équipe internationale en train de préparer la mise en place d'un instrument, d'un autocestionnaire qui va permettre de mesurer, de détecter les poussées qui se sont produites entre les consultations, au cours des trois derniers mois par exemple. Ce matériel qui maintenant est assez courant dans le cadre de ce qu'on appelle les PRO, les Patient Reported Outcomes, va permettre aux rhumatologues lorsqu'ils voient un patient de prendre la mesure de ce qui s'est passé et d'avoir une quantification de cette intensité de poussée, parce que ça, ça va être important pour les décisions thérapeutiques et les recommandations de prévention. Et justement, en pratique, Professeur Guillemin, comment faut-il les gérer, ces poussées d'arthrose ? Les rhumatologues voient peu leurs patients pendant les poussées ou juste après. C'est principalement les médecins généralistes. Et même, souvent, ils ne les voient qu'après. C'est-à-dire que le patient est souvent livré à lui-même pour la gestion de ses poussées et il trouve plus ou moins les façons de les atténuer. Il y a des facteurs culturels. Par exemple, dans les périodes de l'Ouest-Action, on met volontiers de la glace sur l'articulation. Je parle d'articulation d'arthrose du genou. C'est impossible pour l'ange, bien sûr. La main, peut-être. ce n'est pas tellement une pratique qu'on a dans les pays plutôt latins. Le maintien d'un minimum d'activité physique reste de mise, je ferai une analogie un peu avec les lombalgies, on a révolutionné la thérapeutique, le jour où on a dit dans les années 90 qu'il fallait ne plus mettre les malades à l'IT, mais les laisser actifs dans les limites de la douleur. Je dirais la même chose pour l'arthrose. Et les patients savent aussi trouver ça. Après, je pense qu'il faut quand même donner des conseils de prévention et puis autoriser les prescriptions dentalgiques.
En conclusion, je dirais qu'une poussée d'arthrose, notamment, j'ai parlé essentiellement des poussées des membres inférieurs ou d'un main, c'est quelque chose qui est un état très transitoire, peu constaté par le médecin, très handicapant pour le malade et dont la fréquence et l'intensité pourraient être un critère de jugement de l'évolution de la maladie. Il y a un modèle qui est en train de se développer pour essayer de quantifier les effets cumulatifs de la poussée d'arthrose, une publication nord-américaine récente, qui propose un modèle un peu sur le modèle de la réserve qui s'épuise. Il est clair que la fréquence des poussées contribuera plus rapidement à épuiser la réserve articulaire, en quelque sorte, et la perte de fonction. Donc, la prévention des difficultés de l'arthrose et des poussées d'arthrose est probablement très importante. Eh bien, merci mille fois, professeur Guillemin, de nous avoir éclairé sur la poussée d'arthrose. Quant à nous, chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro sur la Minute RUMATO. A très vite !
Bienvenue au Medi-Éclairé, le podcast de formation continue pour les médecins généralistes. Nous abordons le sujet de B-Fortus ou Niservimab en prévention de la bronchiolite AVRS aujourd'hui. Et j'ai le plaisir d'avoir avec moi le Dr Benoit Tudrej. Je te laisse présenter, Benoit. Oui, c'est bien ça. Je suis médecin généraliste à Lyon et aussi docteur en éthique médicale. Je travaille avec le conseil scientifique du CNIE. C'est dans ce cadre que j'ai un peu travaillé sur la question du B-fortus chez les noïts. Super, on se base les questions. Aujourd'hui, c'est un article dans l'exercice qui sort. Donc je commence simplement, qu'est-ce que c'est le B-Fortus ? Alors le B-Fortus, c'est un anticorps monoclonal humain qui est dirigé contre le virus respiratoire syncytial, le VRS, dont on entend souvent parler, et qui a pour but en fait d'éviter la pénétration du VRS dans les cellules et l'épithélium respiratoire. Ça se présente en forme d'injection. Il y a deux formes, 50 mg et 100 mg, en fonction du poids de l'enfant, en gros s'il est en dessous ou au-dessus de 5 kg. Et en principe, c'est une seule injection pour l'ensemble de la saison d'exposition au VRS. Ça a été vraiment mis comme prévention, comme AMM, comme prévention des infections respiratoires inférieures liées au VRS chez les nourrissons et les nouveaux-nés, vraiment au cours de cette première saison de circulation du VRS. C'est comme ça que ça a été vendu et c'est ça qui est un peu la révolution avec le BFM. Ok, super. Donc un anticorps monoclonal qui nous vaut une injection. Que quelle est la différence avec le Synagis ? En effet, Synagis, c'est aussi un anticorps monoclonal humain qui fonctionne sur le même procédé, mais qui existait déjà depuis les années 95, de mémoire, mais qui avait... Oui, à tout le fil du monde. Exactement, mais qui était sur l'autorisation mise sur marché uniquement chez les nourrissons à risque élevé de formes graves. Alors, les nourrissons à risque élevé de formes graves, sans rentrer spécifiquement dans le détail, c'est globalement des enfants avec une prématurité importante ou avec des infections broncopulmonaires ou cardiaques. On n'est pas du tout dans le même cas du B-Fortus, où là, en fait, c'est vraiment pour l'ensemble des nourrissons qu'il a été proposé. L'autre différence, qui est quand même notable, c'est que Synergis nécessitait une injection par mois pendant toute la saison d'exposition au VRS. Et là aussi, c'est la grosse révolution, c'est que Bephortus, c'est une seule injection pour la saison. Ce qui change quand même la donne en termes d'acceptabilité de la faisabilité des injections. Oui, bien sûr. Donc, différence de niveau d'indication. Donc, Synergis pour ceux qui étaient plus à risque, prématurés, problèmes respiratoires, cardiaques. Et l'autre différence, c'est au final comment on le donne. Bifortis, une injection et Synergis, c'était plusieurs. Ok, super. Mais dans les deux cas, c'est bien des anticorps monoclonaux, et souvent, les parents pensent que c'est un vaccin, et ce n'est pas un vaccin. En effet, l'immunité, même si on n'en a pas tout à fait une, c'est vraiment de protéger pour la saison qui vient. Ce n'est pas quelque chose qui protège sur le long terme. C'est vraiment juste pour la saison. Donc, il ne faut pas qu'on utilise le mot vaccin, plus de rester sur une traitement préventif. Exactement. Merci. On a vu qu'il y avait plusieurs études randomisées sur ce sujet, sur le BFORTUS. Qu'est-ce qu'ils montrent ? Il y a trois études principales sur le BFORTUS. Dans les trois cas, c'est des techniques randomisées en double insu. Le premier a un nom insupportable, ça s'appelle D52970003. C'est pas facile à dire. Parfois, il trouve des noms plutôt sympas, là, c'est pas le plus simple, qui avait pour spécificité de s'intéresser vraiment à des nourrissons à haut risque de formes graves, qui sont en gros des enfants prématurés en bonne santé, mais âgés de moins d'un an, et qui a quand même montré qu'il y avait en effet une diminution des infections respiratoires basses à VRS. On est passé de 2,6% versus 9,5% sur les enfants qui ne bénéficiaient pas de B-Fortus. Et en termes d'hospitalisation, il y a aussi une réduction significative puisqu'on est passé de 0,8% grâce à B-Fortus à 4,1% sans B-Fortus. Donc il y a une différence significative. Quand on regarde les chiffres à l'échelle individuelle, ça ne semble pas immense, mais il y a différence significative. Donc, clairement, il y a un bénéfice pour les enfants à risque de forme grave de VRS. Ça, c'est la première étude importante. Ensuite, il y a une deuxième étude pour s'assurer qu'en termes de tolérance, les traitements étaient bons. Et entre B. fortus et C. nagis, il n'y a pas de différence parmi les effets indésirables qui sont remontés. Les effets indésirables sont globalement similaires dans les deux populations. Et enfin, il y a la troisième étude qui a beaucoup fait parler, qui s'appelle l'essai Melody, et qui était particulièrement intéressante, parce que là, on est vraiment dans un essai randomisé en double-insuit de phase 3 versus placebo, qui avait pour but d'évaluer à la fois l'efficacité et la tolérance de BFOR+. Et là, par contre, chez les nourrissons en bonne santé au cours de leur première saison d'épidémie. Donc là, ça concerne tous les nourrissons. On n'est plus uniquement chez les enfants à risque de formes graves. Et donc, cette étude, elle montre qu'il y a une réduction, là aussi, du nombre de désinfections respiratoires ou SADRS. On passe de 1,2% versus 5%, à peu près. Et par contre, elle ne permet pas cette étude de prouver qu'il y a une réduction des hospitalisations chez les enfants. Simplement parce que l'étude a été conçue un peu étrangement. En fait, ils ont mutualisé deux cohortes. Le but de cette mutualisation, de l'introduction de cette deuxième cohorte, c'était d'augmenter le pool de patients étudiés. Mais du coup, ce n'est pas valable parce qu'en fait, ce critère d'hospitalisation est un critère exploratoire dans ces études. Donc en fait, stricto sensu, on ne prouve pas qu'il y a une réduction des hospitalisations. On ne peut pas conclure ça sur la population d'enfants standards, qu'on va dire en bonne santé, qui est majoritairement celle que l'on voit quand même en médecine générale. Voilà les trois études. Donc, au final, il y a vraiment une réduction des infections respiratoires basses, ça c'est vrai. On n'est pas sûr, on n'a pas de preuves qu'il y ait une réduction des hospitalisations dans la population générale, qui est différente encore une fois de la population à risque grave.
Merci. Il y avait les deux premières études randomisées sur le BBA au risque qui ont montré la bonne efficacité et une bonne tolérance. Le troisième, quand tu dis la maladie, ça a confirmé l'efficacité et la tolérance. Et la particularité, c'était tous les nourrissons en bonne santé. Donc, c'est plus applicable à nous en médecine générale. Mais on n'est pas sûr pour les hospitalisations. Est-ce qu'il y a un... J'ai entendu parler de Harmony. Alors, il y a Harmony. Ça, c'est pour la suite. C'est vraiment ce qu'on espère pour l'avenir. C'est une autre étude. C'est un essai qui est européen, qu'on appelle en vraie vie, randomisé en ouvert, qui n'est pas contre placebo, qui est contre prise en charge standard. Ce n'est pas tout à fait exactement la même méthodologie et qui inclut des enfants de moins d'un an et en bonne santé. Là, c'est une population qui nous intéresse plus en médecine générale. Alors, les résultats actuellement ne sont pas publiés. Donc, il faut qu'on prenne les résultats d'harmonie avec prudence. Mais on a un début de communiqué de presse qui a été réalisé par le laboratoire Sanofi qui donne des résultats qui semblent tout à fait concluants. Mais en fait, il faut prendre ces très grande prudence. Parce qu'un des critères, notamment le critère principal, qui est l'efficacité du traitement, est basé sur un critère de jugement subjectif. C'est-à-dire que c'est l'investigateur qui connaît le groupe dans lequel l'enfant a été introduit, qui subjectivement peut qualifier si oui ou non l'enfant a eu le VRS. Ça met en place un gros biais potentiel. Par ailleurs, ce n'est pas un essai en double insu. Il se pose de vraies questions sur ce qu'on va conclure de cette étude. C'est là où on est aux limites entre la science, l'éthique et toutes ces questions-là. Quand une étude arrive avec des limites méthodologiques relativement importantes, qu'est-ce qu'on en fait ? Est-ce qu'on communique dessus avec les patients ? Est-ce qu'on en tient compte ? Est-ce qu'on considère que ce n'est pas suffisant pour en tenir compte ? Et c'est là où on arrive dans une zone grise un peu difficile. Oui, tu as absolument raison. Donc, étant médecin généraliste, qu'est-ce que je dois retenir de toutes ces études ? Alors, peut-être que la première chose à retenir, c'est que Bephorstus réduit quand même, en effet, les infections respiratoires basses à VRS. Sur l'hospitalisation, on ne sait pas. Il y a quand même relativement peu de risques pour les enfants avec ces traitements-là. On peut aussi retenir qu'à l'heure actuelle, le méderation généraliste ne peut plus le prescrire puisqu'en effet, il y a eu tellement de demandes que la prescription a été réduite quasiment qu'en maternité. Alors, ça va peut-être changer parce que du coup, il y a des nouvelles livraisons de traitements qui vont arriver, mais pour l'instant, ce n'est plus possible. Mais gardez quand même en tête que l'HAS a donné, a évalué pour Bfortus, un service médical rendu modéré pour la prévention des infections AVRS dans notre population à nous, et faible pour les enfants à risque. Et en termes d'amélioration de service médical rendu, on est à une évaluation mineure pour la prévention des infections, et même d'absence parce que Synergis existe existe. Alors, en effet, Synégis, c'est cinq injections versus une seule pour Bephortus. Mais s'il n'y a pas Bephortus, ce n'est pas la fin du monde. Ce n'est pas Bephortus ou rien, en fait. On peut tout à fait continuer à suivre des enfants sans Bephortus. Donc, peut-être à la fois rassurer les parents, mais aussi rassurer les médecins sur, on peut continuer à suivre des enfants avec la broncolyte ou la risque de broncolyte sans Bephortus, pour le moment. Oui, ok. Et comme tu as dit, pour l'instant, on n'a pas de choix, on ne peut pas le prescrire. Et enfin, je rajouterais quand même quelque chose qui est important, c'est que sur les trois essais qu'on a évoqués, les trois essais principaux, ils ont quand même aussi été tous réalisés par les laboratoires qui sont eux-mêmes producteurs de des Fortus. Alors, c'est pas parce que les laboratoires participent que nécessairement c'est faux ou que c'est biaisé, mais c'est aussi notre alerte qu'il faut garder en tête, c'est-à-dire qu'on sait que ça augmente les chances que les résultats soient partiels et ou partielles. Donc, il faut quand même garder ça en tête. C'est donc clairement, pour le médecin généraliste, je pense qu'il ne faut pas tirer de conclusions trop hâtives et en effet attendre d'autres études harmonies à discuter, mais il y en aura certainement d'autres en vie réelle, et c'est ça qu'il faudra regarder avec attention. Surtout qu'il y a d'autres données qu'on n'a pas encore, il y a une des questions qui se pose, c'est notamment comme des fortus, à la différence du synergiste, fonctionnent sur du plus long terme, on se pose la question de la sélection de variants résistants qui pourraient en fait rendre la prise en charge après encore plus complexe. Mais du coup, ça, il n'y a que l'avenir qui pourra nous dire que c'est bien trop tôt pour pouvoir retrancher. Parce que là, on diffuserait les Fortus à grande échelle. C'est tout à fait différent de réserver ça à une population très limitée, à risque, dans le milieu hospitalier. Et bien, ça, c'est une des perspectives pour les fortus. Oui, des choses vraiment à vérifier en pleine dans l'avenir. Merci beaucoup. Je pense qu'on a bien fait la tour pour les fortus. Est-ce qu'il y a d'autres conseils pratiques pour comment j'explique le B-Fortus à mes patients? C'est-à-dire vraiment un traitement préventif, c'est une injection proposée à l'instant, à la maternité, par encore une médecine générale? Je pense que pour les parents, c'est important de bien expliquer déjà ce que c'est un anticorps immunoclonal. Ce n'est pas évident, il y a une confusion avec les vaccins. Et de bien leur dire aussi qu'en effet, ce n'est pas des fortuites ou rien. Et on parlait du reste de la prise en charge. La HAS rappelait l'importance des mesures barrières, des traitements symptomatiques lorsque les symptômes arrivent, de l'importance de la désobstruction des voies aériennes supérieures, des éléments de surveillance, l'alimentation, tout ça. C'est des éléments qu'il faut garder en tête. Et peut-être rassurer sur les données de la fréquence, c'est-à-dire que sur les broncholithes, on a à peu près un 2% des enfants qui vont être hospitalisés. Mais c'est désagréable d'être hospitalisé, c'est difficile pour les parents, c'est très anxiogène. Mais ce n'est pas parce qu'on est hospitalisé que nécessairement ça va mal se passer. Et l'hospitalisation, on veut tous l'éviter. Mais ce n'est pas en soi nécessairement grave ce qui va en découler. On a besoin d'un peu d'aide à un moment donné. Oui. Ça n'a pas arrivé, mais on le sait gérer.
Généralement, en anticipant, on permet de réduire à la fois l'anxiété et du coup, les gens sont parés pour pouvoir agir en cas de besoin. Merci, super. Donc, en sommaire, je compte qu'il faut qu'on soit, on explique bien le BFOTUS, on reste rassurant. S'ils veulent d'autres détails, on peut dire, les données sont très, on a confiance sur les données chez les bébés à haut risque, il y a une bonne tolérance, il y a une bonne efficacité et tolérance chez tous les nourrissons en santé, mais il reste encore des études pour avoir plus des données sur les hospitalisations. Exactement. L'enjeu initial de Befortus, c'était vraiment d'essayer de réduire la fréquence des hospitalisations parce que l'an passé notamment, mais probablement sur la fameuse dette immunologique post-COVID, il y avait une très très grande arrivée des enfants dans les services d'urgence où ça a été très difficile à gérer en termes de ressources humaines. Et donc, le pari qui a été fait, qui est un choix politique, qui était de parier sur le fait que Befortus permettrait de réduire la fréquence des hospitalisations cette année. Alors, on ne le verra probablement pas parce qu'en effet, pour l'instant,éfortus n'a pas pu être diffusé à grande échelle comme le souhait politique initial. Mais peut-être un des éléments à discuter aussi avec les parents, c'est de bien spécifier ce qui est d'un choix politique d'un Paris, ce qu'on demande en fait à un gouvernement de prendre ce genre de décision versus que dit la science aujourd'hui et quelles sont les limites des données que l'on a. Et chacun a quelque part dans son rôle, à la fois le médecin d'accompagner les patients dans ce que l'on sait et ce que l'on ne sait pas, et aux politiques de prendre des responsabilités comme il l'a fait, sur un choix vraiment à Paris. Et juste pour intérer dans ton cabinet, est-ce que tu as pensé pouvoir prescrire le P-Fortus ? Est-ce que tu avais contacté les parents avec les nourrissons ? Est-ce que vous avez mis des choses en place ? Alors, j'ai eu quatre demandes de parents de nourrissons qui sont arrivés. Alors, ça allait très, très vite. C'est-à-dire au moment où, en fait, la question a été abordée. Je leur ai proposé d'échanger déjà sur la question. On a un peu discuté de l'ensemble des données, comme on a fait là. Certains m'ont dit oui, on aimerait y aller. D'autres m'ont dit non, du coup, je préfère ne pas y aller. Pour ceux qui étaient partants, le temps d'appeler la pharmacie pour organiser, la pharmacie nous a dit que c'était terminé, qu'il n'y en avait plus. Et ce qui est intéressant, par contre, c'est quand, du coup, je me suis retourné vers les parents pour leur dire que ce n'était finalement plus possible. En fait, quelque part, ils l'ont pas mal pris. Ils ont dit, ah bon, d'accord, on comprend, mais au vu des données, le risque est suffisamment bas pour que ce soit acceptable. Donc, ça s'est relativement bien passé. Et je pense que, quelque part, présenter ces données-là, en fait, permet aussi de rassurer les parents si jamais ils ne peuvent pas bénéficier de l'effortus. Oui, oui. Merci, en touté cet épisode d'aujourd'hui. Si vous avez des commentaires ou des questions, n'hésitez pas à nous contacter. Nous avons un questionnaire disponible dans les notes liées au podcast sur iTunes ou sur une autre plateforme et nous sommes toujours ravis d'avoir votre feedback. Vous trouverez également des liens utiles dans les notes des podcasts. N'hésitez pas à les regarder. Vous pourrez aussi suivre les podcasts et laisser une revue sur iTunes ou sur une autre plateforme. Toujours un plaisir de les lire. Ce podcast a pu continuer grâce à l'équipe pédagogique de l'Université de Montpellier, de Maya Betredine et le département de l'Université de médecine générale de Montpellier. Juste un rappel que ces podcasts sont pour les professionnels de santé, les médecins généralistes pour leur formation continue. Les informations discutées dans les podcasts ne sont pas des conseils médicaux pour les patients ou le public en général. Si vous avez une question sur votre santé ou pensez que vous avez un problème de santé, prenez contact avec votre professionnel de santé. Les podcasts sont enregistrés à Montpellier en 2023. Les recommandations peuvent évaluer avec le temps, donc toujours vérifier les recommandations locales et nationales à jour avant de prendre vos décisions médicales. Le continu est basé sur l'avis personnel de nous et notre expert interrogé et son interprétation des recommandations actuelles au moment de l'enregistrement du podcast. Votre responsabilité est de vérifier l'information et les éventuels changements survenus depuis la publication avant d'appliquer les conseils présentés dans ce podcast. A la prochaine sur le médecin généraliste éclairé.
Les leçons du Collège de France Bonjour à tous, bienvenue. Nous allons poursuivre le cours de la semaine dernière dans lequel je vous rappelle que nous avions vu que le mode d'action réel de certains médicaments était en fait assez différent de ce que l'on pouvait imaginer, en tout cas de ce qui était présent dans les manuels de pharmacologie. Mais néanmoins, nous avons vu également, en prenant un exemple d'une maladie génétiquement simple, la leucémie promélocitaire, que l'on pouvait arriver à comprendre le mode d'action de certains médicaments, en l'occurrence des thérapeutiques ciblées, dans un assez grand luxe de détails, et que la compréhension de ces détails sur le mécanisme allait permettre secondairement la mise au point de thérapeutiques qu'on pourrait qualifier d'optimales, puisqu'elles sont peu toxiques et qu'elles guérissent la quasi-totalité des malades. Et donc, nous avions conclu avec cette diapositive que je reprends, en disantant que c'est à ce jour le seul exemple de guérison presque constante par des thérapeutiques ciblées, que le mécanisme, comme nous l'avons vu, est assez différent de celui qui avait été initialement proposé, en particulier le rôle de l'activation de la transcription et le rôle de la différenciation a été profondément remis en cause par toute une série d'expériences menées soit sur des modèles animaux, soit des observations faites chez les patients, et qu'en fait, le rôle de la dégradation de la protéine maîtresse de cette maladie, PML-RAR, était absolument central, et que secondairement à la dégradation de PML-RAR, le rôle de PML dans la guérison à travers la reformation des corps nucléaires était clé. Et donc la question qui se pose et qui dans mon équipe est soutenue par un contrat de la communauté européenne, un contrat de l'ERC, c'est de savoir si, au fond, ce mécanisme très élégant qui a été mis en évidence dans cette maladie rare peut s'étendre à d'autres types de pathologies. En d'autres termes, est-ce que c'est un modèle qui est au moins en partie généralisable et qui pourrait donc donner naissance à de nouvelles stratégies thérapeutiques ? Et la réponse, évidemment, si je vous pose la question comme ça, vous vous en doutez, la réponse est oui, au moins en partie. Et dans la tradition de l'enseignement du Collège de France, je vais vous présenter aujourd'hui des travaux récents de l'équipe, à vrai dire, travaux très récents, puisqu'ils ont été publiés aujourd'hui. C'est des choses tout à fait fraîches. Et travaux dans lesquels on retrouve finalement un certain nombre de parallèles avec ce qui est connu dans le cas de la leucémie aiguë proméocitaire. Donc, la protéine à laquelle nous allons nous intéresser pendant la première partie de ce cours s'appelle NPM1. C'est une protéine qui est une chaperone du nucléole. Vous voyez que sur cette cellule, elle est marquée en vert, elle est présente dans ces grands sous-domaines nucléaires qu'on appelle les nucléoles. Cette activité chaperone a été impliquée en particulier dans la biogénèse des ribosomes, mais également dans d'assez nombreuses autres fonctions. Et dans un nombre assez élevé, jusqu'à 30% de l'ensemble des leucémies aiguës myéloïdes, on va avoir des mutations de cette protéine. Et ces mutations sont tout à fait remarquables parce qu'elles sont toujours situées à quelques acides aminés près, dans l'extrémité C-terminale de la protéine, exactement à cette jonction entre la leucine et le tryptophan. Elles vont conduire à un changement de phase de lecture qui va conduire à la perte de cette séquence avec ces deux résidus de tryptophan, ces deux résidus W qui sont impliqués dans la liaison de l'ARN et donc dans la fonction de nucléole, de chaperone de la protéine, ces deux résidus de tryptophan, du fait du décalage de phase de lecture, vont être remplacés par une autre séquence. Cette autre séquence contient ces trois résidus hydrophobes, VVL, qui constituent un signal d'export nucléaire. Et donc le résultat de cette insertion, petite insertion dans un endroit qui est presque toujours le même de la protéine, va être de profondément changer la localisation de cette protéine. Et vous voyez qu'on passe de cette localisation nucléolaire pour la protéine normale à une localisation cytoplasmique, ce qui a donné d'ailleurs son nom à ce mutant qu'on appelle NPM1C. Dans l'histoire naturelle de cellulosémie aiguë myéloïde, le moment auquel cette mutation survient a été assez bien caractérisé et représenté dans ce schéma, dans lequel on va avoir d'abord, dans une cellule sous-schématopoïétique, probablement une première mutation, la mutation initiatrice. Ces mutations initiatrices sont assez souvent des mutations qui vont toucher à la régulation épigénétique, avec typiquement une DNA méthyltransferase, un DNMT3A. Cette abrogation de la régulation épigénétique va conduire à une expansion de ces cellules souches. Expansion de ces cellules souches qui, pour autant, ne vont pas avoir de blocage de différenciation et qui, dans certains cas, vont conduire à ce qu'on appelle une hématopoïèse clonale. Secondairement, un deuxième groupe de mutations va survenir quelques années ou quelques dizaines d'années après. Et ces deuxièmes mutations, ici, vont conduire à une expansion extrêmement forte de ces cellules pour donner naissance au phénotype de leucémie. Et au premier titre de ces secondes mutations, on trouve justement NPM1, qui est l'une des plus fréquentes. Alors, que fait cette protéine NPM1 ? En fait, elle fait des tas de choses, ce qui peut être attendu d'une chaperonne. Et en particulier, il a été montré qu'elle allait contrôler la fonction de P53 en partie par le contrôle de la protéine ARF, mais aussi avoir un effet direct sur la protéine MYC, un des régulateurs maîtres de la prolifération cellulaire, et également sur des gènes comme les gènes Hox, qui sont des gènes de régulation de l'identité cellulaire, dont Donny Duboul est un des spécialistes et dont il parle souvent ici. Alors, pourquoi est-ce que je vous parle de ça ? Eh bien, parce qu'il y a des implications thérapeutiques à ce ciblage de la protéine NPM1C, et l'idée qui a conduit un certain nombre de collègues italiens, Bruno Falini, avec lequel nous avons collaboré depuis quelques années, c'est au fond une idée assez simple, en se disant, puisque cette protéine nucléolaire maîtresse est mal localisée, probablement la fonction du nucléole ne sera pas complètement normale. C'est ce qui explique d'ailleurs la délocalisation de ARF et l'activation de P53. Et donc si cette fonction du nucléole n'est pas complètement normale, cherchons un médicament qui soit capable d'altérer, de désorganiser le nucléol. Ces médicaments, on en connaît, mais ils sont sur le marché. Ce sont des médicaments qui sont utilisés dans certaines formes de cancers très rares. L'un de ces médicaments s'appelle l'actinomycine D.
Ségrégation dans laquelle les trois composants du nucléole qui sont normalement complètement mélangés les uns avec les autres, quand le nucléole est actif, ces trois composants sont complètement séparés. Et on le voit très bien ici sur cette image de microscopie électronique. Pourquoi ces trois composants sont-ils complètement séparés ? Parce que l'actinomycine D, qui est un intercalant, va se mettre au fond, au sein de la molécule d'ADN, en particulier au niveau de séquences riches en GC, en résidus de guanosine ou de cytosine, et cette intercalation au sein des séquences riches en GC va bloquer l'activité de la RNA polymérase 1 et donc on ne va plus avoir formation d'ARN ribosomique. Puisque cet ARN ribosomique va être transcrit dans les centres fibrillaires et ensuite subir un certain nombre d'étapes de clivage pour donner naissance aux ARN ribosomiques, l'absence de transcription va conduire à cette segmentation du nucléole. Donc ça, c'est bien connu, ça a été un des grands classiques, si j'ose dire, de la biologie cellulaire du noyau, de montrer cette ségrégation nucléolaire en réponse à l'inhibition de la transcription. Ce qui, évidemment, est beaucoup moins classique, c'est que l'utilisation de ces molécules qui, encore une fois, sont considérées comme assez fortement toxiques, qui sont utilisées dans des tumeurs extrêmement rares, l'utilisation de ces molécules chez une patiente qui était une patiente qui présentait des contre-indications à la chimiothérapie classique, en particulier une insuffisance cardiaque qui empêchait d'avoir un traitement par des anthracyclines, l'actinomycine D a eu cet effet assez extraordinaire que vous voyez représenté ici. Chaque flèche rouge représente un cycle, typiquement espacé d'un mois. Vous voyez qu'au fur et à mesure du cycle, la quantité de cellules leucémiques, et notez bien qu'ici, il s'agit d'une représentation logarithmique, donc on a une diminution absolument remarquable, vous voyez, d'un facteur 100, déjà, au bout de la deuxième cure, et puis on arrive quasiment à la limite de détection de la méthode, et cette patiente est aujourd'hui guérie, on peut dire, après 5 ans. Donc cette maladie n'est qu'un mauvais souvenir. Et donc ceci impliquait évidemment une efficacité tout à fait remarquable, extraordinaire, imprévue de l'actinémicine D dans cette situation. Alors, comment est-ce qu'on passe ensuite à la biologie ? Et bien, et là, vous allez bien sûr voir un parallélisme tout à fait frappant avec ce qu'on a décrit dans le cours des précédents sur la leucémie aiguë première leucitaire. Eh bien, la première chose, c'est que cette protéine NPM1C est capable de désorganiser les corps nucléaires PML d'une manière tout à fait similaire à ce qui avait été montré dans cette autre leucémie aiguë myéloïde, qui est la leucémie aiguë promélocitaire. Vous le voyez ici, c'est une expérience simple où on transfecte un vecteur d'expression soit de la protéine normale, et vous voyez qu'elle est localisée dans les nucléoles, soit de cette protéine mutée, et vous voyez que, comme attendu, elle est localisée dans le cytoplasme, et quand cette protéine est localisée dans le cytoplasme, vous voyez que le marquage des corps nucléaires, PML, disparaît, traduisant donc le fait que l'expression de cette protéine a un effet majeur sur l'organisation des corps nucléaires. C'est une expérience simple qui, pour un biologiste, est une expérience brutale parce qu'on exprime des quantités de protéines absolument énormes, mais pas du tout dans des conditions physiologiques. Il est donc important de regarder si cette observation peut être reproduite dans des vrais systèmes physiologiques. Le vrai système physiologique de choix, ce sont des cellules de patients, des cellules prises dans la moelle de patients leucémiques. Lorsqu'on peut détecter par immunofluorescence cette protéine mutante à l'aide d'un anticorps spécifique, ciblé sur la partie tout à fait C-terminale de la protéine, donc spécifique de la forme mutée, vous voyez que ces deux cellules qui expriment la forme mutée de la protéine, qui sont donc des cellules docémiques, ont perdu leur corps nucléaire, alors que des cellules normales, qui infilt également la moelle, elles vont exprimer toujours cette protéine PML. Donc ceci traduit la réalité, au fond, du phénomène qui avait été montré ici. Alors on peut aller un peu plus loin. Vous avez tous compris que ces cellules leucémiques vont exprimer NPM1C, mais elles vont exprimer des tas d'autres choses. Ce sont des cellules leucémiques et elles vont avoir de nombreuses autres mutations, éventuellement d'autres activations oncogéniques. Il était donc important de savoir si dans un système propre, génétiquement défini, on allait avoir la même chose. Et pour cela, nous avons eu recours, comme souvent, à des souris génétiquement modifiées. Et souris génétiquement modifiées qui sont soit normales, et donc on les appelle NPM1++, soit dans lesquelles une des copies du gène NPM1 a été bricolée, en à ce qu'elle exprime une protéine qui ressemble à la protéine NPM1C. On va regarder dans des cellules normales et dans des cellules souches normales, puisque c'est dans les cellules souches que cette biologie sera la plus importante. On va regarder ensuite la localisation de cette protéine PML dans ces cellules souches, soit normales, soit exprimant à des niveaux physiologiques l'équivalent de la protéine NPM1C. Ce que vous voyez sans appel, c'est quantifié à côté. Vous voyez un profil tout à fait normal de corps nucléaire PML dans les cellules normales, et puis une réduction drastique de ce nombre de structures dans ces cellules, qui sont des cellules normales cette fois-ci, qui sont qui plus est des cellules souches normales, mais qui expriment cette protéine anormale. Donc, une situation, en quelque sorte, qui évoque beaucoup celle de la leucémie aiguë proméleucitaire. Alors, la seconde surprise a été de regarder l'effet du traitement. Et toujours dans ce système de cellules transfectées, nous avons pu regarder l'effet d'un traitement bref par de l'actinomycine D dans des concentrations qui sont semblables aux concentrations trouvées chez les patients. Le contrôle positif est là. Vous voyez que sur la protéine normale, il ne se passe pas grand-chose. Si par contre on transfecte la protéine mutante, que vous voyez bien ici dans le cytoplasme, on retrouve, comme je vous l'ai dit tout à l'heure, la désorganisation des corps nucléaires PML. Il n'y a plus de corps nucléaires. Par contre, après traitement, vous voyez qu'on a cette reformation des corps nucléaires PML, ce qui, évidemment, évoque une similitude tout à fait frappante avec le modèle de cette autre leucémie dans lequel la thérapeutique par l'acide rétinoïde ou l'arsenique allait induire la reformation de ces corps nucléaires. De quoi provient au niveau biochimique cette reformation des corps nucléaires ?
Et on connaît un certain nombre de molécules qui vont être capables de capturer ces espèces réactives dérivées de l'oxygène, qu'on appelle des ROS, comme par exemple des dérivés de la glutathion, ou le N-acétylcystéine, qui va être un précurseur du glutathion. Et ce que vous voyez là vous montre qu'effectivement, dans une lignée qui a été bricolée pour exprimer cette protéine NPM1C, le traitement va induire la reformation des corps nucléaires, mais si on se place en présence de molécules qui sont capables de titrer et de bloquer ces espèces réactives de l'oxygène, donc le stress oxydant, on va largement inhiber, voire bloquer, cette réponse à l'actinomycin D. Ceci implique que c'est finalement le stress oxydant induit par cet antibiotique anticancéreux qui va être responsable de la reformation des corps nucléaires. Vous vous souvenez également que dans le modèle de la leucémie aiguë promélocitaire, la réorganisation des corps nucléaires va permettre l'activation de la protéine P53. Et si l'on regarde maintenant dans une lignée exprimant NPM1C de manière constitutive, le traitement par l'actinomycine D va induire une induction massive de P53 et de sa cible la plus classique qui est P21 montrant donc que cette réorganisation de la structure de PML et éventuellement d'autres choses s'accompagne de l'activation de P53 et ce qui est tout à fait remarquable c'est que le traitement par des antioxydants va diminuer de manière sensible cette activation de la voie P53 ainsi que l'activation des cibles d'aval, donc impliquant ces espèces réactives dérivées de l'oxygène dans cette réponse thérapeutique. Alors, comment l'actinémicine D va-t-il induire ces espèces dérivées de l'oxygène ? Eh bien, de manière tout à fait remarquable, un court traitement par de l'actinomycine D, une heure, va induire une fragmentation du réseau mitochondrial, ce qui implique que cette molécule a un effet sur la fonction, sur le trophisme des mitochondries. Ces images de désorganisation du réseau mitochondrial, qui sont particulièrement frappantes ici, vont être accompagnées d'un relargage de l'ADN mitochondrial à l'intérieur du cytoplasme, ce qui est un signe classique de souffrance des mitochondries. Et donc, vous voyez qu'on a une augmentation tout à fait significative de cet ADN mitochondrial dans le cytoplasme, encore une fois traduisant cette souffrance mitochondriale. Et on a également, au niveau de l'analyse des transcrits, de la transcriptomie, une signature tout à fait typique de gènes qui sont associés au stress occident et qui sont massivement induits en présence de cette protéine mutée et beaucoup moins en présence du sauvage. Alors, qu'est-ce qui est à l'origine de cette souffrance mitochondriale ? Eh bien, on ne sait pas encore avec précision et l'équipe travaille encore activement là-dessus. Une des hypothèses que nous avons formulées est que l'actinomycine D, qui est un agent intercalant, un agent qui est capable de se glisser entre les bases de l'ADN, et bien que ce pouvoir intercalant, dont on pensait qu'il avait principalement lieu dans l'ADN nucléaire, pourrait avoir également lieu dans l'ADN mitochondrial, et que ce serait cette intercalation dans l'ADN mitochondrial qui serait responsable des effets thérapeutiques à travers la formation d'espèces dérivées de l'oxygène. Vous vous rappelez que j'ai insisté, peut-être de manière un peu lourde, dans mon premier cours, sur l'importance de l'index thérapeutique. L'index thérapeutique, au fond, c'est pourquoi un médicament est plus dommageable à la cellule cancéreuse qu'à la cellule normale. Et vous voyez qu'au fond, ce qu'on vous propose ici n'explique pas vraiment l'index thérapeutique, puisque si la pneumocine D est capable d'être un intercalant dans l'ADN mitochondrial, pourquoi serait-il plus actif lorsqu'il y a NPM1C que lorsqu'il n'y a pas NPM1C ? Et c'est là où l'imagerie, finalement, nous apporte beaucoup de choses. Voici des analyses en microscopie électronique de ces mitochondries que vous voyez ici. Ces mitochondries sont caractérisées par ces traits qu'on appelle en anglais des crestes, des crêtes mitochondriales. Ces crêtes mitochondriales traduisent le fait que la mitochondrie est en bonne santé et qu'elle travaille bien. Ce que vous voyez, c'est qu'en présence de cette protéine NPM1C mutée, les mitochondries ne vont pas bien du tout. Elles n'ont plus aucune crête, ce qui veut dire qu'elles ne fonctionnent pas bien. Ceci, évidemment, expliquerait la toxicité sélective de l'actinomycine D vis-à-vis des cellules exprimant NPM1C. Alors, quel pourrait en être le mécanisme ? Il existe une connexion décrite déjà depuis quelques années entre la protéine PML et la mitochondrie, ceci passant par des modifications PML dépendantes d'un facteur de transcription qui s'appelle PGC1α, qui est un facteur de transcription essentiel pour la fonction de la mitochondrie. Et donc, il existe, en particulier dans les cellules souches, une relation entre corps PML, activation de ces gènes mitochondriaux et activité de la mitochondrie. Et effectivement, des travaux de collègues de Harvard avaient montré il y a quelques années que lorsqu'on n'a pas de PML, les mitochondries ne fonctionnent pas bien, en particulier dans les cellules souches, et que ceci conduit à des phénotypes de défaut des cellules souches. Et donc, comme je vous ai montré que l'expression de NPM1C allait avoir un effet sur PML, on peut évidemment imaginer une cascade dans laquelle NPM1C va désorganiser les corps PML, conduire à une désorganisation de ces facteurs de transcription et se traduire par des mitochondries qui fonctionnent mal. Et ces mitochondries qui fonctionnent mal vont donc être à l'origine de stress oxydant qui va être renforcé par l'intercalation éventuellement d'actinomycine D dans ces mitochondries, expliquant par là même au moins en partie l'index thérapeutique dans cette situation. Alors que se passe-t-il ensuite lorsque l'on va traiter ? Quelle va être la conséquence de ce traitement à l'actinomycine D ? Et comment est-ce qu'on peut finalement l'aborder par des techniques de génétique. Et donc, ce que vous représentent ces expériences, c'est la mesure du pouvoir clonogénique, c'est-à-dire la capacité à former des clones de ces cellules qui n'expriment pas NPM1C ou qui expriment NPM1C, traitées ou pas à l'actinomycine D. Et donc, ce que vous voyez, c'est qu'on a une diminution modeste mais significative du pouvoir clonogénique après une exposition courte à l'actinomycine D.
Et cet effet PML-P53 dépendant nécessite également la présence des espèces réactives dérivées de l'oxygène, puisque si on prend un antioxydant comme la N-acétylcystéine, cette perte du pouvoir clonogénique induite par l'acnémycine D va être perdue si on a eu un pré-traitement par ces antioxydants, démontrant qu'au moins cet aspect, cette perte de la capacité clonogénique, va dépendre du contrôle du stress oxydant et de ces deux cibles d'aval que sont PML et P53. Alors quels sont les mécanismes mis en cause ? Au moins un des mécanismes, c'est l'induction de la sénescence, qui vous est représentée ici par un marquage à la bêta-galactosidase, donc la sénescence à laquelle mon dernier cours était consacré. Et vous voyez donc qu'en réponse au traitement, et exclusivement en présence de NPM1C et nécessitant PML et P53, on va avoir cette induction de sénescence qui est donc très probablement responsable de cette perte du pouvoir clonogénique en réponse au traitement. Donc ça, c'est très bien, mais évidemment, ce sont des expériences faites avec des lignées, faites dans un tube à essai, en quelque sorte. Il serait très bon de voir si ceci peut être observé également in vivo, dans des systèmes beaucoup plus physiologiques. Ce que vous montrent ces analyses, c'est qu'in vivo, dans des souris qui ont été implantées avec ces cellules leucémiques, le traitement à l'actinomycine D va induire l'activation de P53 de manière tout à fait claire, et que ceci nécessite PML, puisque si on a ces mêmes cellules dans lesquelles on a abrogé l'expression de PML, on n'a plus d'activation de P53. Cette activation de P53 se manifeste par un effet thérapeutique, qui n'est pas une guérison dans ce modèle-là, mais on a au moins une diminution forte de la charge de sémiques. Cette diminution forte de la charge de sémiques en réponse au traitement est perdue lorsque l'on n'a plus la protéine PML. Tout ceci pour vous dire qu'on a un mécanisme qui passe par la création d'espèces dérivées d'oxygène, de stress oxydant, et ensuite l'activation séquentielle de PML puis de P53 pour conduire à un phénotype de perte des effets clonogéniques. Ceci conduit à repenser un petit peu le modèle classique d'action de l'actinomycine D, puisque l'actinomycine D fait partie de ces agents tout à fait typiques qui étaient utilisés pour induire ce stress ribosomal en bloquant la synthèse des ARN entrant dans la composition des ribosomes. On va relarguer un certain nombre de protéines normalement rentrant dans la constitution de ces ribosomes qui vont avoir la capacité de se fixer à la protéine MDM2 qui est le principal régulateur négatif de la fonction de P53 et donc cette cascade qu'on appelle le checkpoint ribosomique est classiquement activée par des agents comme l'acinomycine D. Ce que montrent ces travaux c'est qu''à côté, en plus de ce checkpoint ribosomique, il y a également un checkpoint qui passe par le ciblage de la mitochondrie et la production de stress oxydant et que peut-être que dans le modèle leucémique, ce système est plus important que le modèle classique qui a été largement étudié dans des conditions ex vivo. J'ai souligné tout au long de ces quelques minutes le parallélisme frappant entre ces deux modèles avec une modification de la localisation sous-nucléaire de PML, l'effet des thérapeutiques, acide rétinique, arsenique dans la leucémie premier leucitaire, actinomycine D dans ces leucémies avec mutation de NPM1 qui induit la restauration des corps PML, cette restauration contribuant à la réponse thérapeutique et ceci démontrant donc que PML est une de ces protéines qui se comportent au fond comme un relais de signalisation et qui est un relais de signalisation essentiel, non pas seulement dans la forme que nous avons étudiée, la leucémie aiguë première leucitaire, mais peut-être dans d'autres maladies. Et ceci suggère que ce ciblage de PML, en particulier par l'arsenic, pourrait être utile dans d'autres formes de leucémie. Et je ne décrirai pas aujourd'hui, mais des travaux du laboratoire qui ont été publiés cette année également, montrant que dans une autre forme de leucémie, on peut arriver à utiliser le ciblage de PML pour augmenter l'impact thérapeutique de l'interférent. Donc on a un modèle qui passe par le ciblage de la mitochondrie par cet anticancéreux. La question, évidemment, ensuite, c'est de savoir si on peut faire mieux. Est-ce qu'on peut maintenant, qu'on a au moins en partie compris ce qui se passe, est-ce qu'on peut arriver à faire des prédictions sur de nouveaux traitements qui marcheraient mieux. Pour cela, nous nous sommes intéressés au vénétoclax. Le vénétoclax, c'est un agent qui est capable de cibler des protéines anti-apoptotiques, et en particulier la protéine BCL2, qui est impliquée dans la résistance d'un certain nombre de cellules à l'apoptose. Et dans ces cellules, et de manière assez spécifique dans certaines formes de leucémie, on va avoir une dérégulation du système apoptotique qui fait que des cellules vont résister à la mort. Et elles résistent à la mort sauf lorsque l'on va évidemment inhiber cette protéine BCL2, et on va dans ces cas-là restaurer les fonctions classiques de mort mitochondrie dépendante. Alors, ce n'est pas le sujet de ce cours, peut-être que je traiterai ça dans un cours suivant, mais cette mort, au fond, elle est régulée par la mitochondrie, et donc on s'est posé la question de savoir si, au fond, il pouvait y avoir des synergies, des interactions positives entre ces deux agents qui ciblent tous deux la mitochondrie, même s'ils les ciblent de manière assez différente. Et la réponse est oui, et c'est en fait assez spectaculaire. Et dans le même test que celui que je vous ai présenté tout à l'heure, donc la mesure du pouvoir clonogénique, avec des cellules exprimant la protéine NPM1C, mais pas dans les cellules contrôle, on va avoir une très remarquable synergie entre ces deux agents, actinomycin D et venétoxlax, l'un et l'autre étant capables de cibler la mitochondrie, et on arrive même ici à éliminer quasiment complètement le pouvoir clonogénique et de manière remarquable cet effet nécessite absolument la protéine PML puisque s'il y en a des cellules bricolées pour lesquelles il n'y a plus de PML et bien vous voyez qu'il n'y a plus aucun effet. Encore une fois ça c'est de la clonogénicité ex vivo, c'est une expérience qui apporte de l'information, mais qui est quand même extrêmement artificielle et un peu brutale, et donc nous avons utilisé ensuite des systèmes in vivo, donc là on est maintenant chez des souris leucémiques, et chez ces souris leucémiques, on a le même type d'observation, avec des traitements qui, isolés, ne vont pas toucher le pourcentage de cellules leucémiques dans la moelle, qui, vous le voyez là, est extrêmement élevé. Donc on a une moelle qui est presque entièrement envahie par des cellules leucémiques.
Donc on a une synergie tout à fait remarquable de ces deux produits. Et cette synergie tout à fait remarquable se traduit par une survie augmentée de manière significative. Donc ça, c'est une des illustrations qui vous montre au fond que d'essayer de comprendre ce que fait vraiment un médicament est important parce que ça va permettre ensuite de faire des combinaisons rationnelles fondées sur des vrais mécanismes. Ceci vous est représenté ici avec ce modèle dans lequel cette protéine qui est vraiment une protéine multifonction, c'est un véritable couteau suisse, elle fait tout à la fois, elle bloque P53, elle induit les gènes Hox, elle bloque PML, elle active Myc, mais elle fait une partie de ses fonctions par le contrôle négatif de la formation des corps nucléaires PML, avec un effet sur P53 et sur la biogénèse et le fonctionnement de la mitochondrie. L'actinomycine D, en empoisonnant la mitochondrie, va permettre de restaurer la fonction de ces corps nucléaires, d'activer P53, d'induire la sénescence et la poptose. Le venetoclax, par sa capacité également à toucher la mitochondrie, va permettre de révéler une remarquable synergie entre ces deux agents. Et ces combinaisons sont des combinaisons qui ont déjà été utilisées chez des patients dans des contextes expérimentaux, chez des patients en deuxième ligne de rechute. Et ce qu'on peut dire à l'heure actuelle sur un tout petit nombre de patients publiés, c'est que d'une part, cette association est tout à fait tolérable par les patients et que d'autre part, le sentiment des médecins qui les ont appliqués, c'est que la combinaison est efficace et qu'elle a permis de passer un certain nombre de patients vers la greffe secondaire. Donc, pour finir cette partie, un plaidoyer, vous voyez, pour faire de la vraie science, même avec des vieux médicaments, et d'essayer de voir ce qui se passe dans des situations qui sont des modèles pas trop artificiels, en particulier l'analyse de situations in vivo avec des cellules primaires. Et avec des cellules primaires en les étudiant in vivo, on va pouvoir obtenir des résultats qui ne seront pas toujours ceux qu'on avait attendus, mais qui ont en tous les cas de bonnes chances d'être assez liés à ce qui se passe chez les patients. Alors, je vais passer maintenant à une autre partie de ce cours dans laquelle on va parler essentiellement de la réplication de l'ADN et de la synthèse de l'ADN. Une des choses qui unifie un certain nombre des molécules dont on a déjà parlé, c'est leur capacité d'interagir avec la synthèse d'ADN. Cette interaction avec la synthèse d'ADN va conduire à toute une série d'effets. On va passer un peu de temps sur l'épuisement des nucléotides. C'est quelque chose qui est apparu de manière assez récente, qu'on pouvait, à travers la diminution de la quantité de nucléotides, et bien sûr, les nucléotides, comme vous le savez, sont ces briques de base avec lesquelles on va synthétiser de l'ADN, et donc, dans certaines conditions, on va pouvoir diminuer de manière assez drastique la quantité de nucléotides disponibles, et, au fond, de manière assez logique, quand il n'y a plus de nucléotides ou moins de nucléotides disponibles, d'abord, la synthèse de l'ADN ne se fait pas, mais la réparation de l'ADN non plus ne se fait pas bien. Et ceci va donc expliquer un certain nombre d'effets thérapeutiques. Alors, il y a d'autres effets dont on ne parlera pas en détail dans ce cours, comme par exemple les collisions entre les fourches de réplication et les fourches de transcription. Vous savez que quand on va transcrire pour fabriquer de l'ARN, on va séparer les deux brins et que donc on va avoir une fourche qui progresse au fur et à mesure de la transcription. Il peut y avoir des collisions entre ces deux types de fourches. Et un des grands résultats des collisions, c'est évidemment les cassures. Et rien n'est plus désagréable pour une cellule que de casser l'ADN, et en particulier les cassures double brun. On en a déjà parlé, mais quand on réalise une cassure double brun, on perd de l'information. La cellule va se défendre, assez souvent en rentrant en apoptose. Il y a d'autres choses dont on parlera peu, ou pas cette fois-ci au moins. L'initiation ectopique de la réplication, les stress topologiques de torsion au moment de la réplication. Présenté autrement, on peut dire qu'une cassure de l'ADN va nécessiter une signalisation spécifique. Elle va nécessiter ensuite la synthèse d'un certain nombre d'enzymes qui vont pouvoir contribuer à la réparation de cet ADN, mais il y a quand même quelque chose qui est absolument essentiel, c'est qu'il faut avoir des nucléotides. Il faut avoir des nucléotides en quantité et des nucléotides en bon état. Et un certain nombre d'enzymes, certaines d'ailleurs dont nous avons déjà parlé, la thymidinate synthase, dans le premier cours, vous vous rappelez, contrôle la synthèse de DNTP, et d'autres, on parlera aussi de la ribonucléotide réductase, donc il faut que ces enzymes soient actives pour qu'on puisse passer des précurseurs à des DNTP qui vont permettre ensuite la réparation. Donc, problématique qui a émergé depuis peut-être une dizaine d'années, c'est l'importance de cette quantité, de ce pool de nucléotides. Il faut qu'il soit, comme je vous le disais, à la fois de bonne qualité et à des concentrations correctes. Et on va voir un exemple tout à l'heure que j'avais déjà brièvement mentionné, je crois, dans le cours d'il y a 4 ans, où la quantité de nucléotides dans l'hélicémie et le gumialoïde va contrôler la différenciation. Donc quand on arrête, quand on diminue drastiquement la quantité de nucléotides, on va induire un arrêt de cycle, et cet arrêt de cycle va contrôler la différenciation. Et on n'en parlera pas aujourd'hui, mais il faut que vous sachiez que ce contrôle de la quantité de nucléotides est aussi quelque chose qui est exploité dans la lutte contre les virus. Évidemment, les virus, en réponse à l'interféron, les virus vont avoir besoin de nucléotides pour synthétiser leur génome et donc dans l'ensemble de réponses coordonnées qui vont faire suite à l'infection virale, en particulier avec la sécrétion d'interférons, un des mécanismes va être de diminuer drastiquement la quantité de nucléotides. Alors, dans le premier cours, nous avons vu que certaines chimiothérapies vont diminuer la synthèse des nucléotides. Vous vous rappelez de l'exemple du méthotrexate, mais aussi des, on va le voir dans un instant, des inhibiteurs d'une autre enzyme qui est la ribonucléotide réductase, que sont l'hydroxyurée ou la gemcitabine.
Et puis, une découverte assez récente aussi, d'équipes suédoises en particulier, c'est la réalisation, au fond, que l'oxydation des nucléotides est quelque chose d'assez fréquent. Et cette oxydation des nucléotides, elle était bien connue au niveau de la molécule d'ADN. Mais en fait, ce qu'ont montré ses collègues, c'est que l'ADN est finalement assez bien protégé contre l'oxydation, mais pas du tout les nucléotides libres. Et donc, les nucléotides non encore intégrés à la molécule d'ADN sont très sensibles à l'oxydation. Et il existe une série d'enzymes, et on en parlera très brièvement à la fin de ce cours ou dans le cours suivant, avec cette belle expression de nucleotide sanitizing, nettoyer, nettoyer en quelque sorte les nucléotides quand ils ont été oxydés, jeter ceux qui sont abîmés. Alors, un travail récent pour vous montrer qu'au fond, ces problématiques sont revenues finalement sur le devant de la scène, alors que c'était des choses qui avaient été beaucoup étudiées il y a une vingtaine d'années. Je pense que les techniques plus modernes maintenant de biologie font que toutes ces questions ont regagné beaucoup d'intérêt. Et donc là, on va parler d'une enzyme qui s'appelle SAMHT1, qui est bien connue pour être une cible de l'interféron et participer aux effets antiviraux de l'interféron. Et en fait, elle va dégrader les nucléotides. Ça vous est représenté ici. Elle va les dégrader en leur enlevant leur queutryphosphate. Donc on On part de DNTP et cette enzyme va cliver la queue des triphosphates. Évidemment, ces DNTP sont les briques de base de la synthèse d'ADN et ces formes clivées vont devoir être réactivées, qui est un processus un peu complexe et coûteux, pour être réincorporé dans l'ADN. Et donc, ce que ces auteurs ont étudié, c'était de se demander, au fond, si on pouvait arriver à activer cet enzyme par un médicament, parce que si on active cet enzyme, on va diminuer la quantité de nucléotides disponibles, et on va diminuer la croissance. Par ailleurs, la forme active de la citarabine, vous vous rappelez que c'est un précurseur modifié de nucléotides, sa forme active c'est l'ARACTP et l'ARACTP est également dégradé par cette même enzyme. Ce que ces auteurs ont fait, c'est de monter un système de crible permettant de cribler des milliers de molécules pour chercher quelles seraient des molécules qui vont sensibiliser à l'acithérabine, c'est-à-dire augmenter l'effet relatif de l'acithérabine, et ce, de manière dépendante de cet enzyme, donc d'avoir un ciblage de cet enzyme. L'idée, au fond, était très simple au départ. C'était de se dire, puisque cet enzyme dégrade la race ATP, et donc la désactive, trouvons un inhibiteur de cet enzyme, et la race ATP, évidemment, sera plus concentrée et donc plus active. Et, au fond, ce qu'ils ont trouvé, ce n'est pas du tout ce à quoi ils s'attendaient, puisqu'ils n'ont pas trouvé un inhibiteur direct, mais un effet indirect. C'est-à-dire qu'ils ont trouvé des produits, comme par exemple la gemcitabine, qui sont capables de sensibiliser très fortement à l'aracitine, à la citarabine, mais sans toucher à l'activité enzymatique de SAMHT1, donc un effet indirect. Ils montrent qu'en fait, cet effet indirect passe par l'inhibition d'une enzyme d'ammon, qui est la ribonucléotide réductase, qui, elle, va permettre la synthèse des CTPs. Alors, ceci vous est résumé au fond ici. L'idée, c'était de bloquer cet enzyme, l'idée de départ était de bloquer cet enzyme pour augmenter la concentration de cette forme toxique qui va être incorporée dans l'ADN. Et à l'issue de ce crible, ce que les auteurs ont trouvé, ce sont des inhibiteurs de cet enzyme, l'aribonucléotide réductase, qui va en fait conduire à la synthèse des DNTP actifs. Mais ces DNTP actifs vont en fait, dans la version normale, ces DNTP actifs vont activer l'activité enzymatique de SAMHT1, c'est probablement un mécanisme de rétro contrôle négatif, et donc si on bloque la synthèse des DNTP, on va diminuer cette activité de SAMHT1, et donc on fait augmenter la concentration de cette forme active de l'arracé-TP. Et donc, de manière un peu paradoxale, la diminution des nucléotides endogènes, ici représentée en vert, va inhiber l'activité de SAMH1, empêcher la dégradation d'arracé et donc finalement augmenter l'index thérapeutique et ceci vous est représenté ici avec des courbes de toxicité induites par l'arracée. Plus on augmente la concentration, plus on tue les cellules et vous voyez qu'on va augmenter de manière assez drastique l'efficacité de l'arracée avec des produits comme l'hydroxyurée qui sont des inhibiteurs de l'aribonucleotide réductase. Et vous voyez également, et c'était la base du crible, que ceci demande strictement la présence d'une enzyme SAMHD1 active, puisque si on a maintenant une version mutée inactive, il n'y a plus aucun effet de ces agents de sensibilisation. Donc voilà une expérience qui suggère que les associations entre l'hydroxyurée, qui est un composé relativement banal, qui est souvent utilisé d'ailleurs dans les quelques jours qui précèdent la chimiothérapie chez les patients leucémiques, pourrait conduire à des associations logiques pour augmenter l'effet de ces molécules. Cette enzyme 5-HD1 est également impliquée dans d'autres dérivés dont nous avons parlé dans le premier cours, qui sont ces agents déméthylants de l'ADN, ces nucléotides modifiés pour lesquels on a un atome d'azote ici qui remplace le carbone dans le cycle, et donc vous vous rappelez qu'ils vont conduire à la dégradation de l'enzyme DNMT1 et induire une déméthylation de l'ADN. Et en fait, ces dérivés de nucléotides sont également, l'un d'entre eux, juste la décitabine, pas la zacitine, vont être dégradés par cette enzyme qui va donc désactiver cette voie, qui va désactiver la formation de ce composé. Et ceci se traduit par le fait que dans des modèles maintenant de xénogreffe, la décitabine ne va être active que si on a inactivé SAMHD1, ce que vous voyez là, en présence d'une enzyme SAMHD1itabine sur cet effet, sur cette teuse. Dans ce modèle, elle n'a aucun effet, alors que la zacitine, qui n'est pas dégradée, va avoir des effets dans les deux modèles. Et effectivement, ces auteurs, il y en a aussi des travaux tout à fait récents, suggèrent que l'expression de SAMH1 puisse être un biomarqueur de la réponse aux agents des méthylens. Parlons maintenant du nettoyage, des sanitizing des nucléotides. Comme je vous le disais tout à l'heure, ces nucléotides sont des molécules fragiles qui sont beaucoup plus faciles à oxyder que la molécule d'ADN.
Le plus classique, c'est la 8-oxo-guanine, qui est un marqueur classique de stress oxydant. Il y a des enzymes qui ont été décrites, en particulier MTH1 et MTH2, qui sont capables de nettoyer, au fond, désactiver ces formes modifiées de nucléotides. Et donc, des chercheurs proposaient, au fond, que de bloquer l'activité de ces enzymes puisse permettre d'augmenter le pool de ces nucléotides anormaux et donc d'induire une toxicité par la même, même si, au fond, dans cette vision, on ne comprendrait pas très bien les bases de l'index thérapeutique puisque ces modifications, a priori, devraient se faire sur les cellules leucémiques ou sur les cellules cancéreuses comme sur les cellules normales. Et donc, voici une représentation très schématique. Vous voyez. On part de ces nucléotides triphosphates qui sont capables d'être intégrés dans la molécule d'ADN. Ces enzymes, comme MTH1, vont permettre de désactiver les formes oxydées de ces nucléotides pour permettre que seules des formes normales soient intégrées dans la molécule d'ADN. Et donc, si en inhibant ces enzymes, on va augmenter l'oxydation moyenne de ces poules de nucléotides, on va avoir toutes sortes d'effets. Incorporation de ces nucléotides anormaux dans l'ARN, dans l'ADN, ceci pouvant impliquer, induire de la mutagénèse ou des cassures, et également une activité qu'on ne décrira pas ici, mais avec les ATPase et les GTPase, dont certaines ont des fonctions de signalisation extrêmement importantes. Alors, pour être complet sur cet aspect, je vais juste assez rapidement passer en revue avec vous une approche que j'ai déjà commentée dans un cours précédent qui a été publiée il y a 4 ans dans la revue Cell, et donc qui est une approche assez simple dans laquelle on prend des cellules, on va exprimer des cellules normales, exprimant la GFP, et on va exprimer de manière conditionnelle un oncogène qui va bloquer leur différenciation. Donc quand l'oncogène n'est pas là, on va avoir induction de ce gène qui est un gène de différenciation, La cellule, une fois différenciée, va devenir fluorescente. Si on exprime l'encogène, par contre, elle va toujours rester au stade indifférencié. Avec cette technique de criblage, qui est une technique extrêmement simple et qui est tout à fait adaptée au criblage à très haut débit, ces auteurs ont pu tester 300 000 produits. Et le critère, évidemment, de ces 300 000, était de voir, au fond, quels sont les produits qui allaient induire de la différenciation, cette différenciation se manifestant par l'apparition de cellules fluorescentes. Donc, vous voyez un crible très élégant, simple, et qui part de cellules quasi primaires, puisque finalement, ces cellules ont été, on peut dire que bricolées à la marge, ce sont à l'origine des cellules normales qui ont été simplement rendues immortelles par l'expression de ce gène Hox modifié. Donc, 300 000, la hantise de ce genre d'approche, c'est évidemment d'avoir un nombre de positifs beaucoup trop élevé, ce qui empêche une analyse en détail de ces molécules. Mais là, ils ont la chance, en partant de 300 000, de n'avoir que 12 à la fin. Et ces 12 à la fin sont capables d'induire la différenciation, comme vous le voyez ici. Les auteurs sont même intéressés à montrer que ces granules sont fonctionnels et qu'ils sont capables d'avaler des bactéries. Ils sont capables de phagocyter des écheriches à colis. Et puis on a tous les signes de différenciation avec l'induction typique des gènes de différenciation et puis l'arrêt de cycle qui vous est représenté ici. Donc, une réponse tout à fait normale de différenciation. Donc, au fond, la question est simple. Que sont ces douze composés ? Que font-ils et comment agissent-ils. Pour cela, les auteurs ont d'abord cherché à voir quels étaient les gènes qui allaient être induits en réponse à ces composés. Ils ont également pu sélectionner des cellules qui étaient devenues résistantes à ces composés. Dans ces cellules résistantes, ils se sont aperçus, ils avaient eu de la chance, que cette résistance était liée à une amplification génique. Une amplification génique, c'est-à-dire qu'un petit locus sur lequel il n'y a que 8 gènes était massivement surexprimé chez des cellules qui étaient devenues résistantes à ces produits, suggérant donc évidemment qu'un des gènes portés par ce locus allait coder pour la cible. Et ce qu'ils ont trouvé, c'est que ce gène, à la fois surexprimé et amplifié, c'est une enzyme qui est la dihydrorate déshydrogénase, qui est une enzyme absolument essentielle, une protéine mitochondriale, et qui va contrôler la synthèse des nucléotides, puisqu'on va avoir l'UMP qui ensuite va donner le CTP et également donner le DMP. Donc la racine, au fond, c'est vraiment au niveau métabolique, la racine de la synthèse des nucléotides. Et ils ont pu montrer par ailleurs que tous ces produits qu'ils avaient identifiés dans le crible, ces 12 produits, étaient capables d'inhiber l'activité de cet enzyme. Et, beaucoup plus fort encore, ils ont pu montrer que c'est effectivement l'inhibition de l'activité de cet enzyme qui est responsable de la différenciation, parce que si on complémente avec un produit d'aval, donc si on rajoute de l'uridine monophosphate, eh bien, on va récupérer, on va réverser le blocage de différenciation. Donc ça, c'est un ensemble de preuves extrêmement fortes qu'en fait, dans ce crible, ils ont eu beaucoup de chance, mais que la plupart des touches, des hits, vont cibler cette même activité enzymatique et que l'inhibition de cet enzyme va être active à travers la perte de la synthèse du MP. Par chance, ils ont trouvé un produit naturel, un médicament qui existait déjà et qui était connu pour bloquer l'activité de cet enzyme. Ils montrent qu'en utilisant ce médicament, ils vont avoir in vivo une différenciation. Avant, on était dans un système un peu artificiel. Là, on est chez la souris. On a une différenciation et un prolongement de la survie. Et, de manière extrêmement importante, ils ont montré que cette approche d'inhibition de la synthèse du MP était en fait une approche qui était efficace de manière relativement indépendante des lésions génétiques à l'origine des leucémies. Donc là, on est sur quelque chose qui est extrêmement général. Quelle que soit la mutation à l'origine de la leucémie, on va avoir une réponse à ce type de stratégie suggérant donc qu'on a un effet global sur l'arrêt de cycle de la différenciation, quel que soit l'oncogène impliqué. Ça c'est évidemment extrêmement important au niveau thérapeutique parce qu'on sort de la thérapeutique ciblée dans laquelle on va cibler directement les anomalies génétiques à l'origine du cancer.
Et à cet égard, des travaux anciens menés sur des lignées avaient montré que quand on bloque le cycle dans l'hélocemie et le gummielvig, on va induire une différenciation cellulaire. Alors, une des questions qu'on peut se poser, c'est au fond, est-ce que ceci est vraiment lié à ces cellules ? Est-ce que c'est lié au linéage cellulaire ? Est-ce que dans ces cellules-là, dans ces cellules myéloïdes en voie de différenciation, on va avoir une dépendance particulière à cet enzyme ? Et ceci n'est pas connu. Mais cela souligne le lien entre métabolisme et transformation et réponse thérapeutique dans ce système tout à fait particulier. Voilà ce que je voulais vous dire pour la synthèse des nucléotides. On va passer maintenant à la réparation de l'ADN, qui est un sujet assez lié. Je crois que dans le premier cours, je vous avais déjà mentionné le fait que les voies de réparation de l'ADN, et en particulier la recombinaison homologue, ont un rôle important dans la réponse à deux types de molécules dont on a parlé, les alkylants et les inhibiteurs de topoisomérase, probablement parce que ces deux types de molécules vont induire des cassures dans l'ADN et que la recombinaison homologue est un des modes préférentiels de réparation de ces cassures de l'ADN. Une situation qui a été très étudiée au niveau clinique, ce sont les patients qui sont porteurs de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2, qui sont des patients qui vont avoir une prédisposition à développer des cancers. Et ces cancers vont être caractérisés par des anomalies de la réparation de l'ADN. Et comme nous allons le voir, l'existence de ces anomalies de réparation de l'ADN, spécifiquement dans les cellules cancéreuses, va conduire à une beaucoup plus grande sensibilité à un certain nombre de médicaments et en particulier aux alkylans et aux inhibiteurs de topoisomérase. La plupart, évidemment, de ces situations vont se trouver dans des formes familiales de prédisposition à ces maladies. Et donc, on peut résumer ça de la manière suivante. BRCA1 ou BRCA2 sont des mutations monoalléliques transmises de manière dominante et qui vont prédisposer au développement d'un certain nombre de cancers, et en particulier chez les femmes au cancer du sein ou au cancer de l'ovaire, chez l'homme également au cancer de prostate, en particulier chez les patients porteurs de mutations de BRCA2. Alors on ne connaît pas bien aujourd'hui la raison pour laquelle ces mutations de ce système de réparation de l'ADN prédisposent principalement à cette humeur hormonodépendante. Certaines hypothèses ont été proposées, je ne suis pas certain qu'elles aient été établies, pour expliquer pourquoi ce sont essentiellement chez la femme, dans le sein ou dans l'ovaire, qu'on va avoir la perte du deuxième allèle, qui, dans un environnement protecteur, va être tolérée et, avec d'autres mutations, ensuite va conduire au développement du cancer. Et au niveau de la réparation de l'ADN, comme je vous le disais, des cassures double-brun en particulier vont être essentiellement réparées par recombiner son homologue, on va voir dans un instant ce que ça veut dire, et donc va permettre une stabilité du génome et une protection contre ces cassures induites spontanément avec l'âge ou induites par la thérapeutique. Et soit dans ces formes familiales de cancer liées aux mutations de BRC1, soit dans une maladie qui s'en approche, qui est l'anémie de Fanconi, cette voie de réparation par recombinaison homologue va être altérée. Et donc, des systèmes autres qu'on appelle les systèmes par jonction-jonction des jonctions alternatives, on va le voir dans un instant, mais qui sont beaucoup moins efficaces et donc qui vont être impliqués. Alors qu'est-ce que ça donne ? Face à une cassure d'ADN, on va avoir ces trois possibilités. Une possibilité dans laquelle on ne cherche pas à récupérer l'information qui a été perdue. On va simplement rabouter les deux bouts d'ADN et les coller. Mais cette méthode de réparation par end-joining sans recherche d'homologie est une méthode qui est mutagène, puisque l'information présente au site de coupure va être perdue. On va certes recoller la molécule d'ADN, mais entre-temps, on va avoir fait une mutation. Il en est de même pour un système qui demande une micro-homologie, qui s'appelle alternative end-jojoining dans laquelle on va avoir, même chose, création d'une mutation. Et puis on a un système beaucoup plus complexe qui est le système par recombinaison homologue dans lequel, sans rentrer dans les détails, on va d'abord avoir, on va dégrader l'un des brins et puis le brin qui a subi la cassure va aller chercher une matrice. En fait, il va aller chercher l'information et cette matrice qui est procurée par l'autre chromosome qui, lui, n'a pas été cassé va permettre une réparation homologue et une réparation fiable, fine, dans laquelle l'information n'a pas été perdue et donc il n'y a pas de mutation. Et comme vous l'indique cette figure, les protéines, que ce soit BRCA1 ou BRCA2, c'est donc ces deux gènes de susceptibilité aux cancers familiaux, sont impliqués dans ce processus et donc si on a une perte de la fonction par mutation bialélique, ce processus de recombinaison homologue va être perdu. Il a été suggéré que ceci explique le développement des cancers chez ces patients. Une des premières observations qui a été faite au début des années 2000, c'est qu'en fait, ces tumeurs, ici il s'agit de tumeurs de l'ovaire, de mémoire, survenant donc chez des femmes qui sont porteuses de ces mutations de BRCA1, ces tumeurs sont beaucoup plus sensibles à la chimiothérapie. Ici, je crois qu'il s'agit d'une chimiothérapie par cisplatine, dans cet exemple, avec, vous voyez, finalement, les formes héréditaires qui ont un bien meilleur pronostic que les formes non héréditaires. Et ceci a été attribué à un meilleur effet des alkylans, puisque, en effet, la tumeur ne sera pas capable de réparer les lésions d'ADN qui ont été induites par les alkylans. On va avoir une mort plus efficace de ces cellules cancéreuses. Ceci est vrai aussi bien sur la survie globale que sur le temps de survie après la première rechute. On voit qu'après une première rechute, le pronostic va être très mauvais dans les formes non héréditaires et il est sensiblement meilleur dans les formes héréditaires. Donc ça, c'était une indication très importante. Et puis, il y a eu une deuxième indication tout à fait remarquable qui a été de regarder ce qui se passe au moment de la rechute. Et de manière tout à fait paradoxale, ce qu'on va voir au moment de la rechute, c'est en fait une récupération de la fonction de BRC1. Et donc, les cellules capables de résister au traitement vont en fait avoir restauré la fonction de la protéine ici, BRC1. Et vous avez donc la mutation initialement présente dans la tumeur qui vous est représentée ici, avec un stop prématuré, et bien dans des cellules qui sont des cellules résistantes et qui vont repousser sous le traitement, vous voyez que l'organisme a finalement effacé l'effet de cette mutation pour retrouver la fonction normale de BRC1.
Et donc la réversion finalement de la fonction de BRC1 est associée à la rechute, démontrant par la même évidemment que l'inactivation de la fonction de BRC1 participait à la réponse thérapeutique. Alors, ça, c'était ce que l'on voyait avec des alquinants comme les dérivés du platine. En fait, les inhibiteurs de topoisomérase comme les toposides, par exemple, vont avoir des mécanismes très similaires avec également une meilleure réponse dans ces tumeurs ayant des défauts de recombinaison homologue. En ce qui concerne, par exemple, les topoisomérases, comme les toposides, des analyses de biochimie ont montré qu'en fait, l'action principale de ces inhibiteurs était de stabiliser des liaisons covalentes de l'enzyme sur l'ADN. Donc ce n'est pas, au fond, l'inhibition de la fonction qui est responsable de l'effet anticancéreux, c'est la création et la stabilisation d'une molécule complètement artificielle qui est cette extrémité d'ADN liée de manière covalente par un résidu de tyrosine à cette protéine. Et évidemment, ça, c'est une structure complètement anormale qui va conduire soit à la réparation, avec deux types de réparation, qui peuvent être la protéolyse et ensuite une excision du reste de protéines accrochées au fragment d'ADN. Une fois que l'ADN cible s'est débarrassé de cette protéine, on va avoir cette cassure double brun, mais qui va pouvoir ensuite être réparée. Et donc ces aduits, avec la topo 2 par exemple, vont pouvoir être réparés, et des cribles, par exemple, SHRNA, donc d'inactivation de gènes, des cribles pangénomes, ont montré que la mort induite par les anthracyclines allait être bloquée, soit par l'extinction de P53 ou d'enzymes comme CHIC2, ce qui est attendu, mais également par l'inactivation de la topoisomérase, démontrant bien par la même le rôle de la topoisomérase dans l'induction de la mort. Alors, ceci nous amène donc à essayer de voir un peu l'état de l'art sur ces inhibiteurs de topoisomérase et la manière dont ils vont être responsables de la mort des cellules et de la toxicité avec quelques éléments nouveaux qui sont apparus de manière assez récente dans la littérature. D'abord, ces inhibiteurs de topoisomérase, comme l'éthoposide ou la clinoïcine D, vont cibler principalement une des topoisomérases, qui est la topoisomérase 2A. Le niveau de protéines, topoisomérase 2A, est lié de manière très forte à la toxicité induite par cet inhibiteur de topoisomérase. De manière intéressante, la topoisomérase 2A est elle-même très liée au cycle cellulaire. Plus le cycle cellulaire est actif, plus les cellules se divisent, plus cette protéine cible de ces inhibiteurs de topoisomérase va être exprimée. Et d'ailleurs, dans certains cas, le gène est même amplifié dans certains cancers. Et donc, les anthracyclines vont stabiliser le complexe de clivage et en stabilisant ce complexe de clivage, en stabilisant cette forme qui ne peut plus être traitée, ils vont bloquer transcription et réplication. Et donc, c'est la création de ces complexes stables entre la protéine, l'ADN et l'inhibiteur, qui semblent être l'étape clé de l'effet biologique. Une des choses qui a été découverte récemment, c'est qu'au fond, le mécanisme de dégradation de ce complexe entre topoisomérase, ADN et inhibiteur fait appel à une cascade de protéolyse inhabituelle qui est une protéolyse initiée par la création de chaînes de la protéine sumo qui secondairement va induire une ubiquitination seconde et recruter le prothéasome. De manière assez intéressante, cette cascade a été découverte en étudiant la dégradation de PML-RAR. Vous voyez, les boucles se rebouclent. Cette dégradation de PML-RAR induite par l'arsenic est finalement mécanistiquement très proche des voies de dégradation de ces aduits de topoisomérase sur l'ADN. Alors, quelle est l'importance de cette dégradation ultérieure sur le devenir des complexes ? On ne le sait pas encore très bien. Ce qui est clair, c'est que la dégradation va probablement faciliter la réparation, puisqu'elle va rendre la cassure apparente et elle va peut-être aussi participer au mécanisme de mort. Là où les choses ont été bien étudiées, grâce à un papier qui a eu un très grand retentissement, ce n'est pas tant sur l'efficacité de l'anticancéreux lui-même, l'efficacité des inhibiteurs de topoisomérase, mais c'est plutôt sur la toxicité. Cette toxicité a été étudiée, cette toxicité des anthracyclines est principalement cardiaque. On sait qu'elle répond à un mécanisme mitochondrial, donc il y a une toxicité mitochondriale dont on ne comprenait pas très bien l'origine. Il semble que ce soit cette toxicité mitochondriale dans les cardiomyocytes, donc dans les cellules du cœur, qui va être responsable des insuffisances cardiaques. Une approche tout à fait remarquable a été l'inactivation d'une des deux topoisomérases. Il y a deux enzymes, la topoisomérase A et B. L'inactivation de la topoisomérase de B est létale. Ce qu'ont fait ces auteurs, c'est d'inactiver, en utilisant un promoteur spécifique, la topoisomérase de B uniquement dans les cellules du cœur. Et si on inactive cette topoisomérase dans les cellules du cœur, les souris n'ont pas trop de problèmes. Mais par contre, l'inactivation de cette topoisomérase dans les cellules du cœur va complètement bloquer la toxicité des anthracyclines au niveau des cellules cardiaques, démontrant, de manière tout à fait remarquable, une cascade moléculaire directe entre un médicament anticancéreux, une protéine, et la mort d'une cellule. Ces résultats vous sont représentés ici. C'est une approche assez classique où on va inactiver ce gène de la topo 2B dans les cellules du cœur et ensuite traiter avec la doxorubicine ou pas. Ce que l'on voit, c'est l'activation de manière assez attendue de cette signalisation P53 dans des études d'expression génétique, des études de transcriptome. Et ce que vous voyez très clairement, c'est que cette activation de la voie P53 qu'on observe dans les cellules sauvages, elle est très largement diminuée dans les cellules mutantes. Et donc que l'effet toxique de la doxorubicine sur le cœur normal, là on n'est pas dans la tumeur, on est sur l'organe normal, et bien que c'est la présence de cette topoisomérase qui est responsable de cette toxicité. Et ça c'est la première analyse qui a été faite très tôt, moins d'un jour après le traitement par la doxorubicine. Et si on regarde plus tard, à trois jours, on va voir qu'on a une signature de dysfonction mitochondriale absolument majeure. La phosphorylation oxydative également, qui est un signe de l'activité mitochondriale. Donc on a une signature extrêmement nette de souffrance mitochondriale. De manière intéressante, après trois jours, on n'a plus grand-chose sur la signalisation P53. Donc on est dans un contexte de vagues.
Et on voit que dans les cellules sauvages après doxorubicine, on a une désorganisation de ces cardiomyocytes et des fibres musculaires, alors que quand on n'a pas la topo 2B, le muscle va très bien. Donc un facteur de toxicité, c'est très important, parce que la toxicité cardiaque est la principale limitation à l'utilisation de ces molécules, et donc d'en comprendre le mécanisme, effectivement, a une importance pratique. Et dans ce papier qui a été publié dans Nature Medicine il y a quelques années, les auteurs ont ensuite regardé la fonction cardiaque, et ce qu'ils voient, au fond, c'est une modification post-traitement des anomalies post-doxorubicines qui sont spécifiques des souris ayant perdu la fonction de la top B. Donc le modèle qu'il propose est en fait le suivant, dans lequel l'action des anthracyclines sur la topoisomérase 2B va conduire à ces cassures, spécifiquement dans les cellules quiescentes. De manière importante, autant la topoisomérase 2A est fortement exprimée dans les cellules eniques, la topoisomérase 2B est exprimée dans les cellules qui ne prolifèrent pas, dans les cellules quiescentes. Ceci va activer P53 et ensuite, par des cascades qui, là encore, feraient appel au régulateur PGCα, dont on a parlé tout à l'heure, qui va diminuer et conduire à l'inactivation de ces fonctions mitochondriales responsables ensuite de stress oxydant et conduisant à la mort des cellules. Donc vous voyez que c'est la deuxième fois qu'on voit finalement ce régulateur central apparaître et conduire à la production de ces espèces réactives dérivées de l'oxygène qui est responsable, cette fois-ci, de la mort des cellules normales. Donc, la toxicité cardiaque est retardée. Elle reflète la dose cumulée d'anthracycline avec un effet seuil extrêmement marqué qui est, avec finalement, une différence entre les effets cliniques sur le cœur qui peuvent être liés à une différence d'exposition d'un facteur 2. Donc on est avec des effets seuil extrêmement marqués. Cette toxicité cardiaque chez la souris nécessite la présence de la topoisomérase 2B à travers l'activation de P53 et un effet d'aval sur la mitochondrie. Et puis l'effet retardé chez la souris, comme d'ailleurs chez les patients, sur le muscle cardiaque, suggère qu'on puisse avoir un effet sur les cellules souches. Et chez les patients, ces toxicisées cardiaques peuvent se manifester très longtemps après, éventuellement plusieurs dizaines d'années après, suggérant qu'en fait, ce sont les cellules souches qui ont été touchées par ce mécanisme. Ceci pose un certain nombre de questions qui n'ont d'ailleurs pas été bien résolues encore. Vous l'avez compris, la cible responsable de l'activité thérapeutique est la topoisomérase 2A et la cible responsable de la toxicité est la topoisomérase 2B, ce qui suggère immédiatement qu'on pourrait chercher à faire des médicaments qui attaquent sélectivement l'une et pas l'autre. Le problème, c'est qu'elles se ressemblent beaucoup, et donc pour l'instant, à ma connaissance, on n'a pas encore réussi à faire des médicaments qui seraient spécifiques de la topoisomérase 2A. Il y a également des travaux qui ont suggéré que cette topoisomérase 2B, donc l'action des anthracyclines sur la topoisomérase 2B, serait responsable des effets sur les cancers secondaires. Un certain nombre de ces médicaments peuvent induire des cancers secondaires, en particulier des leucémies. Il a été proposé que ce soit par l'intermédiaire de l'empoisonnement de la topoisomérase 2B dans les cellules souches qu'on puisse favoriser des cassures qui induisent des cellules souches, des translocations dans ces cellules souches normales. Ceci dit, ceci pose quand même en termes de cancérologie une question intéressante, c'est que quand on regarde la réponse à court terme, on va regarder la prolifération des cellules leucémiques. Dans cette circonstance-là, on sait que c'est la topoisomérase 2A qui est importante mais ce qu'on veut pour guérir le cancer c'est toucher les cellules souches leucémiques et les cellules souches leucémiques elles prolifèrent peu et donc la question est de savoir si au fond dans les cellules souches leucémiques la dépendance à la topoisomérase serait du type 2A ou 2B ce qui reste encore une question ouverte et l'effet sur la toxicité cardiaque suggère que peut-être que les cellules souches docémiques seraient elles aussi dépendantes de l'autre forme de topoisomérase. Alors ces travaux ont conduit à des... qui sont encore des travaux en cours, qui ne sont pas du tout définitifs, à rechercher des facteurs de protection. En particulier, cette molécule, la dexrazoane, a été montrée dans des tests in vitro comme pouvant protéger la topoisomérase des anthracyclines. Cette fixation semble particulièrement importante sur la topoisomérase 2B. Il avait été proposé initialement que cette molécule puisse être utilisée pour protéger le cœur dans les traitements aux anthracyclines. Il a secondairement été montré que cette molécule est capable d'induire la dégradation relativement spécifique de la topoisomérase 2B et par ce même mécanisme dépendant de sumo et de l'ubiquitine. Dans des essais cliniques, cette molécule a été utilisée et ce sont encore des travaux en cours, il n'y a pas de réponse définitive, mais dans certains essais cliniques, il a été montré qu'il y avait une protection du cœur et que les insuffisances cardiaques étaient moins fréquentes lorsque cette molécule protectrice était ajoutée. Bien entendu, se pose la question de savoir si on avait aussi diminué l'effet thérapeutique et un certain nombre d'essais, encore qu'ils ne sont pas tous publiés ou pas tous clairs, suggèrent en tous les cas que cette molécule ne diminue pas l'effet anticancéreux et donc on pourrait imaginer d'avoir quelque chose qui, dans le cadre d'un traitement combiné, protégerait le cœur sans pour autant diminuer l'efficacité antithérapeutique. Mais ces travaux sont des travaux qui, encore une fois, ne sont pas définitifs et qui sont poursuivis. Dernière chose dont je voudrais vous parler aujourd'hui, c'est la découverte assez récente de molécules qui sont capables de prédire l'efficacité de la chimiothérapie. Ils vont être des marqueurs positifs de sensibilité à la chimiothérapie. Et l'un de ces gènes a été découvert par un crible, encore une fois, un crible génétique pour l'efficacité de la chimiothérapie. Cette molécule, elle s'appelle SLFN11. Et en fait, c'est une molécule qui est capable de se fixer sur des origines de réplication. Et en seant sur les origines de réplication, elle va les stabiliser, elle va geler la situation. Cette stabilisation des fourches de réplication en présence de stress génotoxique va augmenter beaucoup l'efficacité de ces stress génotoxiques.
Et donc, là encore, ce sont des travaux assez récents qui demandent à être étendus et validés, mais le niveau d'expression de cette protéine, qui peut être testée de plusieurs manières, soit par des approches de transcriptome, soit par des approches d'anticorps, va conduire, lorsqu'elle est fortement exprimée, à un arrêt permanent de la réplication, et cet arrêt permanent de la réplication va conduire à des cassures facilitées, et donc va augmenter l'efficacité de la chimiothérapie. Dans cette revue récente d'Yves Pommier, vous voyez que dans toute une série de types de traitements, que ce soit les analogues de nucléotides, les inhibiteurs de la ribonucléotide réductase, les inhibiteurs de la thymidine de syndatase, les inhibiteurs de la DHFR comme le méthotrexate, les alkylants comme les platines, et puis les inhibiteurs de topoisomérase 1 ou 2, et même également les inhibiteurs de PARP dont nous parlerons dans le prochain cours. Dans toutes ces situations où on va pouvoir cibler finalement les fourches de réplication, il y a une importance du niveau d'expression de cette protéine, ce qui suggère quelque chose qui était finalement recherché depuis très longtemps, qu'on pourrait avoir un marqueur prédictif de l'efficacité de la chimiothérapie et donc savoir qui sont les patients plus susceptibles de répondre, ce qui laisse toujours la question de savoir ce qu'on fait pour les autres. Si on n'a pas l'expression de cette protéine, pour l'instant, ça ne donne pas de solution, mais ça suggère au moins que chez les patients exprimant fortement cette protéine, la stabilisation des origines de réplication va sensibiliser aux cassures induites par la chimiothérapie et donc rendre la chimiothérapie plus efficace. Ecoutez, voilà ce que je voulais vous dire aujourd'hui. Dans le prochain et dernier cours, on partenera de la létalité synthétique finalement et d'approches développées dans ces 15 dernières années pour essayer de trouver des inhibiteurs rationnels actifs spécifiquement dans les situations où la recombinaison homologue est déficiente. On verra que c'est comme ça qu'on a découvert les inhibiteurs de PARP. On se retrouve donc mercredi prochain. Je crois que vous pouvez applaudir et féliciter les membres de l'équipe dans l'audience qui ont justement travaillé sur le premier papier dont je vous ai présenté les résultats. Les résultats dans le début de ce cours, c'est bien leur succès et leur travail qui vous est présenté ici. Merci.
Quand nous faisons des thérapies médikamentales, nous constatons que au moins 25% des patients ne peuvent pas être thérapiés. C'est-à-dire qu'ils ont toujours des cas de maladies, même si ils prennent des médicaments régulièrement, ou que les médicaments sont si négatifs pour les patients que les patients ne les ont plus. Quelles alternatives existent-il encore ? Il existe différentes alternatives. En principe, il existe une possibilité, quand nous identifions des herbes d'épilepsie dans le cerveau, c'est de les découper et de rétablir une épilepsie, ce qui n'est pas le cas avec les médicaments. Cela est utile pour une petite groupe de patients. Une deuxième possibilité est de faire des procédures de stimulation, ce sont des approcheurs qui entrent dans l'esprit ou qui activent les nerfs qui entrent dans l'esprit, qui mettent l'esprit en un état où il ne produit plus de dégâts. Les méthodes de stimulation ne sont pas si réussies, elles améliorent en général la situation des patients. Une autre possibilité est la so- Keto. Dans la diète Keto, on laisse le plus de carburant possible et on se nourrit avec des gras et de l'huile. Beaucoup connaissent cette diète comme la diète d'Edkins. Les patients prennent de l'huile. Et surtout les patients avec des défects dans leur matériau, qui ont des le cerveau a des difficultés à obtenir de la glucose, cette thérapie est très efficace. La diète Keto est souvent une diète très, très utile pour les éplépsies de l'âge de enfant. Elle doit être toujours essayée. Une des choses les plus importantes qui sont en train de se ce moment, c'est le cannabidiol, qui est dédié à la plante de cannabis. Beaucoup de gens pensent que c'est une méthode particulièrement bonne, parce que c'est si naturel. Mais la situation de la recherche montre que ce médicament peut être utile pour des maladies particulièrement graves en âge de. Il y a des rapports de cas individuels dans l'âge adulte, mais une impacte complémentaire n'a pas été reportée jusqu'à présent.
Bonjour et bienvenue à Balado Critique, club de lecture médicale. Bonjour à tous et bienvenue au 62e balado de Balado Critique, club de lecture médicale. Une balado de diffusion mensuelle qui analyse les études d'impact majeur en médecine interne et en médecine familiale. Je suis le Dr Luc Lantier, professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'Université de Sherbrooke et spécialiste en médecine interne générale. Sous-titrage Société Radio-Canada balado aujourd'hui en votre compagnie. Et aujourd'hui, nous allons discuter de bêta-bloquants post-infarctus du myocarde. Mais avant de commencer, allons-y de notre habituelle revue des nouvelles médicales. Pour commencer, le Wegovi, qui est le sémaglutide à dose de perte de poids dont nous avions parlé au balado 59 avec l'étude Select, est maintenant disponible au Canada depuis le 6 mai. Reste à voir quelles seront les modalités de remboursement au Québec pour ce médicament qui devrait coûter environ 400 $ par mois. Sous-titrage Société Radio-Canada peu de traitements disponibles. Enfin, le vaccin contre le zona Shingrix est maintenant gratuit au Québec pour les personnes de 75 ans et plus, et ce, depuis le 1er mai. Avant de commencer la discussion principale, voici le Quiz Clinique. Alors, la question de ce mois-ci est la suivante. Combien de temps après un infarctus du myocarde traité par intervention coronarienne percutanée, un conducteur de véhicule privé peut-il conduire s'il a une fraction d'éjection du ventricule gauche normale au Canada? A. 48 heures. B. 7 jours. C. 2 semaines. D. 4 semaines. La réponse à la fin du balado. Alors, de retour à la discussion principale, avant de commencer, juste vous mentionner que je n'ai pas de conflit d'intérêt et je remercie le Dr Michel Cochon, professeur en médecine familiale à l'Université Laval, membre du comité scientifique de balado critique, club de lecture médicale et créateur du didacticiel d'auto-apprentissage en ligne de lecture critique infocritique pour sa participation à l'analyse de l'étude. Alors, l'étude discutée ce mois-ci s'intitule Beta Blockers After Myocardial Infraction and Preserved Ejection Fraction, ou l'étude Reduce AMI, qui a été faite par le Dr. Indy King, école laboratoire, et qui a été présentée au congrès de l'American College of Cardiology le 7 avril est publié dans le New England Journal of Medicine en version papier, le 18 avril 2024. Un essai clinique fait pour répondre à la question clinique suivante. Chez les sujets ayant subi un infarctus du myocarde, qui ont eu une coronarographie et qui ont une fraction d'éjection du ventricule gauche préservée, est-ce qu'un traitement par bêta-bloquants chez les sujets avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite est bien documentée. Des essais cliniques ont également démontré que la thérapie par bêta-bloquants à long terme, donc d'une durée de 1 à 3 ans après un infarctus du myocarde, réduit la mortalité d'environ 20%, avec des NNT d'environ 20, mais sont aussi associés, les bêta-bloquants, avec des effets indésirables. Cependant, ces résultats proviennent d'essais cliniques comprenant principalement des patients ayant subi de gros infarctus du myocarde avec une dysfonction systolique du ventricule gauche menée principalement dans les années 1980. Et cette époque précède les avancées telles que les troponines cardiaques à haute sensibilité, les interventions coronariennes percutanées, les agents antithrombotiques, les statines à haute dose et les antagonistes du système rénine angiotensine-aldostérone. On sait que le dernier essai clinique randomisé d'envergure avec les bêta-bloquants de plus de 2000 patients, c'était l'essai clinique COMIT qui avait été fait chez 45 000 patients chinois, qui avait été publié en 2005. C'était surtout des infarctus duies de reperfusion moderne, les bêtas bloquants à long terme chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde avec une fraction d'éjection du ventricule gauche préservée dans des essais cliniques randomisés contemporains avec une puissance suffisante sont clairement déficientes. Une revue Cochrane de 2021 a d'ailleurs souligné la nécessité de nouveaux essais cliniques dans cette population de patients pour répondre aux pratiques cliniques actuelles. Malgré le manque de bénéfices clairs des bêtas bloquants avec l'approche contemporaine, les lignes directrices actuelles recommandent encore fréquemment l'utilisation de bêtas bloquants après un infarctus du myocarde. Les recommandations de l'ACC AHA de 2013 et 2014 disent de donner des bêtas bloquants à l'absence de contre-indications et que c'est raisonnable de continuer si la fraction d'éjection du ventricule gauche est normale. C'est une recommandation de classe 2A de niveau C. Et en Europe, les recommandations de 2017 et 2023, les bêtas bloquants sont recommandés évidemment s'il y a une fraction d'éjection du ventricre gauche inférieure ou égale à 40 % ou si le patient a fait un infarctus du myocarde avec surélévation du segment ST en l'absence de contre-indication, surtout s'il y a une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche. Ça, c'est un niveau 1. Et on dit que les bêta-bloquants sont à considérer chez tous les patients avec syndrome coronarien aigu. Ça, c'est une recommandation de classe 2A niveau B. D'où l'importance de l'essai clinique Reduce AMI et sa pertinence dans la pratique actuelle en cardiologie. Pour ce qui est de la méthode de l'étude, le devis d'un essai clinique randomisé en groupe parallèle ouvert de phase 4 pragmatique fait à l'aide d'un registre. Le registre dont on parle, c'est le registre SWEDART. SWEDART, c'est un registre qui a été établi en Suède en 2009 à la suite de la fusion de quatre registres de santé en cardiologie. Ce registre collecte des données sur les soins cardiovasculaires depuis 1990 et fournit des informations précises sur les soins cardiovasculaires en Suède et est une source précieuse pour faire de la recherche. Le but du registre SWEDART est d'améliorer les soins de santé basés sur la médecine factuelle et d'en améliorer l'efficacité. Les patients suédois des hôpitaux participant au registre avec MCAS et infarctus du myocarde ont de l'information clinique inclue dans ce registre et l'essai clinique REDUCE-AMI a travaillé avec ce registre pour se réaliser. La population étudiée, c'est 5020 adultes qui ont subi un infarctus du myocarde de type 1 de 1 à 7 jours avant la randomisation, ayant eu une coronarographie qui montrait au moins une sténose coronarienne significative, qui ont une fraction d'éjection du ventricule gauche de 50% et inclus dans l'étude ont été exclus de l'étude parce qu'ils n'étaient pas participants au registre national.
Et la dose visée, c'était métoprolol 100 mg dié ou bisoprolol 5 mg dié. Et les sujets déjà sous bêta-bloquants qui étaient randomisés dans le groupe sans bêta-bloquants devaient être sevrés de leur bêta-bloquant sur 2 à 4 semaines. Le comparateur, c'est de ne pas donner de bêta bloquant, donc il n'y avait pas de groupe témoin placebo. L'objectif ou le critère de jugement principal, c'est un composite de décès de toute cause ou de nouvelles infarctus du myocarde. Il y avait plusieurs critères de jugement secondaire, comme le décès de toute cause, le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'hospitalisation pour fibrillation auriculaire ou insuffisance cardiaque. Il y a aussi eu des critères de sécurité qui étaient l'hospitalisation pour bradycardie, pour bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré, pour hypotension syncope ou implantation d'un pacemaker, l'hospitalisation pour asthme ou maladie pulmonaire obstructive chroniques et l'hospitalisation pour l'accident vasculaire cérébral. Par ailleurs, l'angine de poitrine et la dyspnée après quelques semaines de traitement étaient aussi considérées des critères de jugement secondaire qui ont été évalués dans l'étude. Et ces données provenaient du registre SWEED-ART et des registres nationaux. Pour ce qui est de l'analyse statistique, pour ce qui est du calcul de la taille d'échantillon, les chercheurs ont supposé que le taux du composite de décès, toute cause et de nouvelles infarctus du myocarde serait de 7,2 % an dans le groupe sans bêta bloquant, et une réduction de 16,7% du risque dans le groupe des bêta bloquants correspondant à une diminution absolue du risque de 1,2% par année, était considérée comme une différence minimalement cliniquement significative. Et ce changement a été apporté au protocole en juillet 2021. Et pour détecter un rapport de risque de 0,75 avec une puissance de 80%, un niveau de signification bilatérale de 5%, les chercheurs ont calculé que 379 événements du critère d'évaluation primaire étaient nécessaires et donc avec chiffres qu'ils atteindraient avec l'inscription d'environ 5000 patients. Les analyses ont été faites par intention de traiter et les critères de jugement secondaire n'ont pas été ajustés pour la multiplicité des analyses et sont donc exploratoires. Les analyses de ce groupe étaient pré-spécifiées selon l'âge, le sexe, la présence ou non d'hypertension, de diabète, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'infarctus, de maladies pulmonaires obstructives chroniques, de bêta-bloquants à l'admission, systémie versus non-systémie, remascularisation complète ou non ou présence ou antécédents de fibrillation auriculaire ou non. Pour ce qui est du contexte de l'étude, le suivi médian, c'était 3,5 ans. Les patients ont été randomisés de septembre 2017 à mai 2023 et suivis jusqu'à novembre 2023. Le suivi des patients a été complet chez 99,7% des patients. Il y a juste 13 patients qui ont émigré ou retiré leur consentement. L'étude a été faite dans 45 centres de Suède, Nouvelle-Zélande et d'Estonie. Le financement, c'est une étude qui a été subventionnée par le Conseil de recherche de Suède et autres. Pour ce qui est du flot des participants, on ne sait pas combien de patients ont été évalués, on ne sait pas combien ont été exclus, mais on sait, comme on disait, qu'il y en a 5 020 qui ont été randomisés. Pour ce qui est des caractéristiques des patients, donc le portrait type des patients prenaient un bêta-bloquant. La coronarographie a révélé une maladie monotranculaire chez 55% des patients, bitranculaire chez 27% ou étritranculaire ou du tronc commun chez 17%. L'intervention coronarienne percutanée a été réalisée chez 95,5% des patients et un pontage ortho-coronarien chez 3,9% des patients, ce qui fait qu'on a eu une revascularisation chez 99,3% des patients. À la sortie de l'hôpital, 97% des patients prenaient de l'aspirine, 96% un inhibiteur du récepteur P2Y12, 80% un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un agoniste des récepteurs de l'angiotensine et 99% des patients prenaient une statine. Et sur les 5020 patients randomisés, il y en avait 4788 qui provenaient de Suède, 95%, 1% venaient de Stony et 4% de Nouvelle-Zélande. Pour ce qui est des caractéristiques des patients, les groupes étaient comparables. On a noté que les patients étaient enrôlés dans l'étude en moyenne deux jours après l'admission à l'hôpital. Et sur les 2508 patients assignés au groupe bêta-bloquant, il y en a 62 % qui prenaient du métoprolol et 38% du bisoprolol. Pour le métoprolol, la dose initiale était de 50 mg et la dose médiane était de 100 mg. Et pour le bisoprolol, la dose initiale était de 2,5 et la dose cible a été de 5 mg. Et pour ce qui est des patients qui ont participé aux visites de suivi du registre SWEED-HART et dont les données sur le traitement par bêta bloquant ont été enregistrées, donc 91% Merci. Et dans le groupe sans bêta bloquant, il y en a 11% qui en prenaient à la semaine 6 à 10 de suivi et 14% en prenaient après 11 à 13 mois de suivi. Donc, il y a eu un peu de chassé-croisé. Pour ce qui est des résultats de l'étude, pour ce qui est du critère de jugement principal, qui, je vous le rappelle, était le composite de décès de toute cause et de nouvelles infarctus du myocarde, c'est survenu chez 7,9% des patients dans le groupe bêta bloquant et 8,3% dans le groupe sans bêta bloquant, ce qui donne un rapport de risque instantané à 0,96 avec un intervalle de confiance à 95% qui passe de 0,79 à 1,16 pour un P qui est égal à 0,64, donc pas de différence. L'ajustement pour le pays et pour l'âge, la présence ou l'absence de diabète ou la présence ou l'absence d'antécédents d'infarctus du myocilaires dans tous les sous-groupes pré-spécifiés. Peut-être juste une exception dans le sous-groupe des patients qui prenaient un bêta bloquant à l'admission, dans lequel la randomisation dans le groupe des bêta bloquants avait une tendance à être associée à un risque plus élevé d'événements du critère d'évaluation primaire, mais sans que cela soit statiquement significatif. Donc c'est probablement plus un effet de la chance qu'autre chose. Pour ce qui est des effets indésirables, l'incidence des effets indésirables qui nécessitaient une hospitalisation semblait également similaire dans les deux groupes de l'essai.
Donc, il n'y avait aucune différence significative dans les deux groupes de traitement. En conclusion, selon les auteurs, chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, ayant subi une coronarographie précoce et le plus souvent une intervention de revascularisation et ayant une fraction d'éjection ventrulaire gauche préservée, donc de 50%étude, c'est une question de recherche importante sur une pratique historique, mais qui n'a pas été dupliquée récemment avec les nouvelles approches de traitement. C'est une étude qui est bien construite, bien conduite, rigoureuse, avec des données complètes. Les résultats sont négatifs, si on veut, mais sont importants pour réduire le fardeau pharmacologique des patients post-infarctus du myocarde. Il n'y a pas de biais identifiés. Pour ce qui est des faiblesses ou des limitations, comme il n'y a pas d'études parfaites, c'est un essai clinique randomisé ouvert, sans groupe témoin placebo. La population est homogène. C'était surtout des Suédois. La fraction d'éjection était de 50 % et plus. Le traitement était optimal, ce qui peut un peu limiter la généralisabilité. Les résultats provenant du registre SWEDART n'ont pas été adjudiqués centralement. Le taux d'événement était plus faible qu'attendu, donc on peut se demander s'il y a un manque de puissance, mais bon, il y avait quand même plus de 5000 patients inclus. Il y a eu un changement aussi du protocole durant l'étude. La coronarographie était obligatoire dans le protocole, donc l'effet bêta-bloquant versus sans bêta-bloquant, c'est inconnu si on y va d'une approche non-invasive. Par contre, il y a des essais cliniques en cours avec cette question-là. Les intervalles de confiance sont quand même assez larges, entre 0.79 et 1.16. Donc, ça n'exclut pas un léger effet bénéfique ou délétère. Si on dit que l'intervalle de confiance était à 0.79, c'est presque égal au bénéfice antérieur démontré. On avait parlé que c'était autour de 20 %. Donc, il y, une certaine imprécision avec les résultats. Mais bon, il reste que c'est très peu probable que ça soit à ce niveau d'efficacité-là. Il n'y a pas de données sur l'attaque cardioventriculaire ou la mort subite. Il n'y a pas de données détaillées sur le pourcentage de revascularisation coronarienne vraiment complète. Pour ce qui est des effets indésirables, c'est seulement ceux qui ont entraîné une hospitalisation qui ont été compliés dans le registre. Donc, les effets sondaires ne sont peut-être pas très bien évalués par cette étude. C'est un essai clinique qui est pragmatique. Donc, il y avait quand même 14 % des patients qui ont été sous bêta bloquant dans le groupe sans bêta bloquant à un an, 18 % des patients du groupe bêta bloquant Sous-titrage Société Radio-Canada après un an. La dose médiane des bêta-bloquins est un peu plus faible que les essais cliniques antérieurs, donc peut-être que ça pourrait favoriser ça aussi un effet nul. L'autre chose, enfin, les résultats sont applicables seulement aux patients à très faible risque. On parle de 8,5 % d'événements du composite à 3,5 années de suivi, donc c'est quand même assez faible chez des patients qui ont une revascularisation presque toute complète, une fraction d'éjection à 50% et plus et qui ont un traitement optimal. Donc, si on applique ça, c'est vraiment pour ces patients-là qu'il faudrait appliquer ça. Et quelles sont les implications cliniques de cette étude? Donc, ça confirme quand même le très faible risque de décès ou de récidive d'infarctus du myocarde chez les patients qui ont une revascularisation complète et qui ont un traitement optimaux selon les guides de pratique au congé, autour de 2,5 % par année. Donc, évidemment, cette étude-là, on l'a dit, c'est applicable seulement aux patients avec fraction d'éjection du ventricule gauche de 50 % et plus, avec une revascularisation faite avec un traitement optimal de la condition cardiaque et des facteurs de risque. La bonne nouvelle, c'est qu'il y a beaucoup d'autres études sur le sujet qui sont en cours et qui vont confirmer ou infirmer les données de cette étude. Donc, il y a l'étude Dan Block, Betamy, Reboot qui vont être publiées en 2024-2025 avec des nombres de patients entre 2 700 et 10 000. Donc, des grosses études à venir. Il y a deux essais cliniques sur l'arrêt des bêta-bloquants après 6 à 12 mois de traitement. Les études ABIS et Smart Decision aussi qui vont arriver en 2024-2025. Donc, la question, c'est en attendant, on fait quoi? Est-ce que l'étude Reduce AMI est assez convaincante pour changer notre pratique? Je pense qu'on peut attendre que les guides de pratique soient remis à jour, mais je pense que pour certains patients, cette étude-là va permettre de réduire la polypharmacie post-infectus. Donc, c'est intéressant pour ça. Et peut-être dernier point, c'est sûr que les données fondées sur la médecine factuelle, ça peut changer avec le temps, le contexte et l'évolution des traitements comme on le voit ici. Donc, je pense que les bêtas bloquants vont probablement être moins prescrits, peut-être disparaître chez certains patients bien sélectionnés. Parce qu'il ne faut pas oublier qu'en résumé, en post-infarctus, il y a quand même beaucoup de médicaments. Tous les patients de l'aspirine, tous les patients inhibiteurs du P2Y12, souvent pour un an, parfois jusqu'à trois ans. Si les patients sont sous double antiplaquetteur, ils doivent avoir un inhibiteur de la pompe à proton, surtout s'ils ont une histoire d'ulcus peptic, un âge avancé ou des facteurs de risque. Tous les patients vont avoir une statine. Souvent, les patients vont avoir un ISCA ou un ARA comme alternative si les patients ont une insuffisance cardiaque, une atteinte régionale, de la contractilité, une repascularisation incomplète ou l'hypertension du diabète ou une insuffisance rénale. Les bêtas bloquants, on en a parlé. Les patients ont tous une pompe de nitro. On a parlé de la colchicine. Donc, ce n'est peut-être pas encore très populaire chez les cardiologues, mais on a parlé ici dans deux balados. Il y a probablement un bénéfice chez ces patients-là avec la colchicine. Et aux besoins, parfois ces patients-là ont besoin des étimibles, des nutards, des PCSK9, d'oméga-3 stérifiés. On traite les facteurs de risque, le diabète, etc. Sans oublier la réadaptation cardiaque, les vaccins. Donc, c'est quand même des patients qui ont une lourde polypharmacie. Puis si on pouvait réduire ça sans mettre le patient à risque, ça serait probablement une bonne idée. Donc voilà, pour ce qui est des autres articles récents qui ont retenu notre attention en avril, il y a plusieurs essais cliniques qui ont été présentés au congrès de l'American College of Cardiology qui ont été publiés, dont l'étude de Reduce AMI.
L'étude de Danger Shock a démontré un bénéfice d'une pompe microaxiale chez les patients avec choc cardiogénique. Ça, ça a été publié dans le New England Journal of Medicine du 18 avril. Puis c'est quand même à noter parce que c'est le premier essai clinique qui démontre un bénéfice dans le choc cardiogénique en 25 ans. Donc ça ça va être à suivre si ça va être une technologie disponible. Il y a l'étude de STEP-FPF qui a démontré le bénéfice du cémaglutide chez les patients avec diabète type 2, obésité et insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée sur les symptômes et la classe fonctionnelle et la perte de poids. Ça aussi, ça a été publié dans le New England Journal of Medicine du 18 avril. Et il y a l'étude IMPACT-MI qui n'a pas démontré de bénéfice à l'ampagliflozine chez les patients post-infarctus du myocarde, mais à risque d'insuffisance cardiaque, publiée dans le New England Journal of Medicine le 25 avril. Et enfin, l'étude FULRIVAS qui n'a pas démontré de bénéfice à une revascularisation coronarienne complète basée sur le FFR comparativement à une revascularisation de la lésion cible seulement. Ça a aussi publié dans le New England Journal of Medicine du 25 avril. Enfin, deux autres études. L'étude Lixipar, qui est un essai clinique de phase 2 sur le lixicénatide, qui est un agoniste des récepteurs du GLP-1 dans le traitement du Parkinson précoce, qui a démontré un bénéfice sur la progression motrice de la maladie à 12 mois chez 156 patients. Donc ça, ça a été publié dans le New England Journal of Medicine du 4 avril. C'est évidemment des résultats qui sont à confirmer par de plus grosses études. Et enfin, l'étude OCEAN, qui a démontré un bénéfice de l'octréotide dans le traitement aigu de 62 patients avec saignement gastrointestinal secondaire à une angiodysplasie. Ça, ça a été publié dans Gastroenterology en avril. Enfin, deux guides de pratiques intéressants en avril. Un sur la conduite automobile, donc la mise à jour des lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie et une mise à jour sur les soins optimaux des patients post-arrêt cardiaque, les deux lignes directrices publiées dans le Canadian Journal of Cardiology. Enfin, nous terminons avec le quiz clinique. Au début du balado, on vous a demandé combien de temps après de l'Association médicale canadienne de 2017 qui était les dernières recommandations disponibles, qui elle-même était basée sur les recommandations de la Société canadienne de cardiologie 2003, qui disait cela. Donc, un patient avec un infarctus du myocarde avec élévation du ST ou sans élévation du ST, mais avec un dommage important du ventricule gauche, on disait de ne pas conduire pour un mois. Par contre, les gens avec infarctus de myocarde sans élévation du ST, sans dommage important du VG, c'est-à-dire sans atteinte régionale de la contractilité, ou les gens en angine instable, on disait qu'ils pouvaient recommencer à conduire après 48 heures s'ils avaient eu une intervention coronarienne percutanée ou 7 jours s'ils n'avaient pas eu d'intervention coronarienne percutanée. Les lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie, comme je disais, ont été mises à jour en 2023 et ça change un peu dans le sens que maintenant, les patients avec infarctus myocarde, avec ou sans élévation du saignement ST, s'ils ont une fraction d'éjection du ventricule gauche de 40 % et moins, qu'ils aient eu ou non une intervention coronarienne percutanée. Maintenant, c'est deux semaines sans conduite auto. Et pour les patients qui ont eu une angine instable avec une intervention coronarienne percutanée, eux peuvent conduire après 48 heures. S'ils n'ont pas eu d'intervention coronarienne percutanée, c'est 7 jours. Et s'ils ont eu une intervention coronarienne percutanée, mais sans syndrome coronarien aigu, ils peuvent reconduire à 48 heures. Et les patients qui ont eu un pontage, c'est aussi un mois sans conduite automobile. Donc, ces recommandations-là sont différentes pour les véhicules commerciaux, mais je vous invite à reviser les lignes directrices si ça vous intéresse. Donc, pourquoi ces modifications-là? Bien, on a des données un peu plus précises sur le risque d'événements cardiovasculaires en aiguë, mais bon, c'est les recommandations qui sont faites. C'est quand même un changement de la pratique pour le patient avec infarctus du myocarde sans élévation du ST, effraction d'éjection du ventricule gauche normal, post-intervention coronarienne percutanée. Donc, on passe de 48 heures à deux semaines. Donc, ça change un peu notre conduite. Donc, voici la fin du balado. J'en profite pour vous remercier d'avoir été à l'écoute et on vous dit à la prochaine. Et maintenant, passons au remerciement complet. et la Faculté de médecine de l'Université Laval. Nous aimerions également remercier les coéditeurs de la balado-diffusion, les professeurs Luc Lantier, Michel Cochon et Gabriel Huard, pour leur participation à la sélection et l'analyse des études, les professeurs Marc-Émile Plourde et Pierre Cossette, sans oublier Mathieu Lantier, Hélène Beaudet et Marie-Noëlle Lantier pour la technique et les infographies, Sous-titrage Société Radio-Canada Nous vous rappelons aussi que tout professionnel de la santé est responsable de l'acte qu'il pose et que, par conséquent, il doit utiliser les informations contenues dans cette balado-diffusion à titre indicatif seulement. Merci et à la prochaine.
Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rhumato, la chaîne de podcast de la Société Française de Rhumatologie. Pour nous parler de l'histoire de la spondylarthrite ankylosante, nous avons le plaisir d'accueillir aujourd'hui Professeur Clément Prati, rhumatologue à l'hôpital Jean-Main-Jau au CHRU de Besançon. Professeur Prati, bonjour. Bonjour à tous. Alors Professeur Prati, tout d'abord une première question, peut-être même deux en une seule. Qu'est-ce que la spondylarthrite ankylosante et est-ce une maladie ancienne ? La spondylarthrite ankylosante est un rhumatisme inflammatoire chronique débutant chez l'adulte jeune et qui, dans sa présentation typique, se caractérise par des douleurs insidieuses du bassin et de la colonne vertébrale qui ont la particularité de réveiller le patient plutôt en deuxième partie de nuit et d'induire une raideur matinale, parfois pendant plusieurs heures. Dans certaines formes sévères, l'inflammation de la colonne vertébrale laisse place à une ossification des sites inflammés, notamment certains ligaments, ce qui a comme conséquence une déformation rigide du rachis, que l'on appelle alors colonne bambou. Et cette colonne bambou est responsable, on peut le comprendre aisément, d'un handicap majeur chez les patients atteints. Alors comment fait-on pour savoir si une maladie touchait également nos lointains ancêtres ? Premièrement, les archives. Nous ne disposons pas de description suffisamment précise pour affirmer la spondylarthrite ankylosante avant le XVIIe siècle. A cette époque, nous disposons d'une description très détaillée d'une pièce anatomique de spondylarthrite, une colonne et un bassin ankylosés, mais pas d'un malade, de la part d'un médecin irlandais, Bernard Connor, qui soutenait sa thèse en France. A la même époque, on peut reconnaître la maladie dans les textes du poète burlesque Paul Scarron, probablement atteint de spondylarthrite ankylosante. Deuxième outil, afin d'interroger le passé, c'est la paléopathologie, c'est-à-dire l'analyse entre autres des squelettes, et la spondylarthrite ankylosante. Alors finalement, qui en a fait une maladie à part entière ? C'est une chose de décrire un patient avec un état morbide particulier, c'en est une autre de regrouper des états pathologiques se ressemblant et de proposer d'en faire une entité à part entière, une maladie nouvelle. Jusqu'au milieu du XIXe siècle, nous disposons de plusieurs observations cliniques, parfois couplées à des autopsies, de patients sans doute atteints de spondylarthrite ankylosante, notamment par des médecins anglais, mais aucun n'a imaginé pouvoir rencontrer d'autres malades atteints du même mal, ils décrivaient plutôt des curiosités médicales. Il faut donc attendre la fin du XIXe et les textes de trois médecins de renom de l'époque. Le premier, c'est Adolf Schumpel de Leipzig, qui publie deux cas en 1884, de manière assez succincte mais suffisamment précise pour en reconnaître la spondylarthrite ankylosante, qu'il décrit, je le cite, comme une affection remarquable et semble-t-il même particulière. Le deuxième médecin, neurologue, est Vladimir von Bechterew de Saint-Bétersbourg, en 1892 en russe, puis en 1893 en langue allemande, il décrit 5 cas d'ankylose vertébrale. Le problème est que ces 5 cas publiés étaient hétérogènes. Avec l'analyse des textes, deux seulement présentaient probablement une spondylarthrite ankylosante. Il a voulu faire entrer dans une maladie nouvelle des patients qui ne présentaient pas tous la même pathologie. Bechterew sema donc la confusion, mais il récolta la gloire. En effet, le nom de Bechterew est encore associé aujourd'hui à la spondylarthrite ankylosante dans plusieurs pays européens. Enfin, le troisième père de la spondylarthrite ankylosante est français. Il s'agit de Pierre-Marie, neurologue élève de Charcot à la Salpêtrière. Alors qu'il avait pris la tête du service de neurologie de Bicêtre. La rhumatologie n'existait pas à cette époque. Il présente le 11 février 1898 à la Société de médecine de Paris deux malades atteints de la même maladie et propose le nom de spondylose rhizomélique. Puis, quelques semaines plus tard, il publie un texte majeur avec une description clinique magistrale qui sera un véritable tournant dans la reconnaissance de la spondylarthrite ankylosante. Et pour finir, professeur Prati, une dernière question. À quelle époque commence-t-on finalement à parler de spondylarthrite ankylosante ? En France et dans plusieurs pays comme l'Italie, l'Espagne, on adhère très rapidement au terme de spondylose rhizomélique de Marie qui correspond en fait à une forme ultime de spondylarthrite ankylosante avec ankylose de la colonne mais également des ceintures, c'est-à-dire des hanches et des épaules. Alors cette maladie nouvelle a eu ses détracteurs notamment en France, mais les communications de Marie et d'André Léry, son élève, ont fini par convaincre la communauté scientifique française, ce qui ne fut pas le cas aux Etats-Unis notamment, où on n'en faisait pas une maladie à part entière jusque dans les années 70. Le terme de spondylose rhizomélique fut employé jusque dans les années 30, 1930, et fut progressivement remplacé par le terme de spondylarthrite ankylosante sous l'impulsion de Jacques Forestier, d'Aix-les-Bains, qui fut un des premiers grands rhumatologues. Le terme de spondylarthrite ankylosante représentait mieux finalement la maladie que le terme de spondyloserhizomélique. Dans les années 60, Stanislas Decesse proposa le terme de pelvis spondylite rhumatismale, car il estimait à juste titre que toutes les spondylarthrites ne devenaient pas ankylosantes. Mais ce terme ne perça pas et depuis 2010, on utilise aussi le terme de spondyloarthrite axial radiographique, qui est un nom encore un peu plus complexe pour les patients notamment. Un grand merci Professeur Prati pour ces éléments sur l'histoire des spondylarthrites ankylosantes. Quant à nous, chers auditeurs, n'hésitez pas à vous abonner gratuitement à la chaîne La Minute Rheumato, disponible sur toutes les grandes plateformes de podcast. Nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous prochainement pour un nouvel épisode. A très bientôt !
Bienvenue au Quoi de Neuf Docteur de la SPLF. Marlène Muris va faire un point en quelques minutes sur l'état des lieux des branches ectasies en 2018. Bienvenue au Quoi de Neuf Docteur de la SPLF. Je suis Marlène Muris, je suis pneumologue au CHU de Toulouse et je vais vous présenter en 5 minutes les nouveautés sur les bronchectasies. Le jeudi de la SPLF correspondant est disponible en téléchargement sur le site de la SPLF dans la rubrique formation. Grande nouveauté ces dernières années, c'est l'existence désormais d'un registre européen des bronchectasies qui s'appelle Embarc, auquel s'est associée la France depuis maintenant un an et qui recense les données épidémiologiques en état de base mais également avec un suivi annuel de patients porteurs de bronchiectasies en Europe mais Embarc s'étant un petit peu en dehors de l'Europe. L'intérêt de cette énorme base de données c'est de pouvoir faire des études épidémiologiques et puis également de pouvoir proposer aux patients des projets de recherche clinique qui sont de plus en plus nombreux dans le cadre de la prise en charge des bronchectasies. Le deuxième grand point, c'est celui de la publication en septembre dernier des premières recommandations européennes sur la prise en charge des bronchectasies. Il existait des recommandations espagnoles, il existait des recommandations britanniques en 2010, mais il manquait des recommandations consensuelles. L'originalité de cette task force, c'est qu'elle a regroupé des praticiens d'origine variée qui tous s'intéressaient aux bronchectasies et qui étaient pneumologues, immunologistes, bactériologiques, mais également kinésithérapeutes et également quelques patients. Ces recommandations n'ont pas pu répondre à toutes les questions qu'on peut se poser dans la prise en charge des bronchiectasies, mais après plusieurs enquêtes auprès des praticiens et auprès des patients, on a relevé 9 thématiques qui paraissaient du plus grand intérêt pour leur prise en charge. Les niveaux de preuve ne sont pas encore très élevés, car vous savez que jusqu'à présent, il n'y a pas eu énormément d'études bien conduites méthodologiquement sur la prise en charge des bronchiectasies, mais en tout cas, c'est un premier pas pour aider le praticien et le patient dans la gestion de la pathologie. Ce qui ressort des premières données des registres en barque et des études épidémiologiques publiées, c'est que l'ébranchectasie, c'est une maladie qui n'est pas si rare qu'on le pensait et qu'elle est d'autant plus fréquente qu'on est plus âgé, notamment à partir de 65 ans. C'est une pathologie qui clairement aggrave la qualité de vie des patients parce qu'ils ont une toux chronique, parce qu'ils ont de multiples exacerbations pour certains d'entre eux et qu'ils sont fréquemment hospitalisés. Il a été publié également des scores de gravité qui sont au nombre de 3, qui sont faciles à réaliser face aux patients et qui vont nous permettre de mieux cibler les patients à risque, c'est-à-dire à risque de dégradation respiratoire, à risque d'exacerbation et à risque de mortalité. Il y a deux grands paramètres qui ressortent, c'est la présence de pseudonase aeruginosa et le fait d'être un exacerbateur fréquent, c'est-à-dire avoir recours à une antibiotérapie plus de trois fois par an pour la prise en charge de ces bronchiectasies. Pseudonase aeruginosa est présent chez environ 15% des patients porteurs de bronchiectasie. C'est un facteur de mauvais pronostic et dans les recommandations, il est proposé de tenter d'éradiquer cette bactérie. Les schémas de prise en charge ne sont pas parfaitement codifiés, mais reposent globalement sur une administration parentérale d'antibiotiques et sur la nébulisation d'antibiotiques pendant au moins 3 mois. On sait que ces antibiotiques peuvent être mal tolérés avec environ 10% de bronchospasme. On sait que l'adhérence aux thérapeutiques inhalées est de l'ordre de 50% dans le cas des bronchectasies. Néanmoins, traiter les patients et ajouter des nébulisations d'antibiotiques permet d'obtenir une éradication du piocianique dans 30 à 50% des cas et un retard à la recolonisation. Chez les patients exacerbateurs fréquents, qu'ils aient ou non du piocianique, c'est également un facteur de mauvais pronostic. On proposera en première intention les macrolides, s'il n'y a pas de piocianique, en prenant soin de faire une recherche de mycobactéries atypiques avant la mise en place du traitement et un électrocardiogramme car ces thérapeutiques peuvent allonger le segment QT. Si les patients sont porteurs de piocianiques, on proposera des antibiotérapies en nébulisation et en cas d'échec d'une stratégie de l'un ou l'autre, en particulier en cas d'échec des nébulisations, on pourra rajouter les macrolides. Pour tous les patients, le drainage bronchique fait partie de la prise en charge initiale du patient et on peut proposer aux patients porteurs de bronchiectasine réhabitation respiratoire avec un haut niveau de preuve. Ces dernières années également, le rôle central physiopathologique du polynucléaire neutrophile a été bien démontré et notamment de l'élastase neutrophile qui est clairement un facteur de sévérité de la maladie quand il est isolé en grande quantité dans l'expectoration. Un espoir, c'est celui du dosage de la desmosine circulante, qui est un produit de dégradation de l'élastine, qui pourrait être un facteur de gravité facilement utilisable. Donc peut-être un futur marqueur sérique. Autre point d'intérêt, c'est l'existence de comorbidités. L'existence de comorbidités altère le pronostic des bronchiectasies et avoir des bronchiectasies sévères augmente le risque de maladies cardiovasculaires. En synthèse, pour une prise en charge globale de patients porteurs de bronchiectasies, les schémas sont mieux définis grâce à la rédaction de ces nouvelles recommandations en 2017. Il n'empêche qu'on va de plus en plus vers une médecine personnalisée. Il y a néanmoins des fondamentaux qui sont être correctement hydraté pour arriver à se drainer, faire de la réhabilitation respiratoire, être vacciné contre la grippe et contre le pneumocoque. Les bêta-2 mimétiques, les corticoïdinalés n'ont pas de place systématique dans la prise en charge des bronchétasies sauf asthme ou bronchopathie obstructive chronique associée. On arrive à mieux cibler les indications des antibiotiques inhalés et des macrolides qui sont réservés aux exacerbateurs fréquents avec des antibiotiques inhalés en cas de colonisation apiocianique. Il est important de suivre sur un plan microbiologique les patients, notamment au niveau bactériologique, pour dépister l'apparition d'un apiocianique et tenter de l'éradiquer dès son apparition. On connaît mal encore la présence d'autres pathogènes et la prévalence et leur impact, comme les mycobactéries atypiques, qui sont retrouvées en moyenne à moins de 1% des cas pour l'instant dans les séries. On connaît mal la prévalence de l'aspergillus, Sous-titrage ST' 501 via le registre Embarc.
Je vous remercie.
Bonjour, bienvenue sur le podcast de GuyLine.care. Cette semaine, nous accueillons Dr Moronval et nous allons parler d'une spécialité médicale accessible à tout médecin généraliste, la médecine de catastrophe. Bonjour Dr Moronval. Bonjour, enchanté et merci de m'inviter à ce petit podcast. Alors pour ceux qui ne vous connaissent pas encore, pouvez-vous vous présenter en quelques mots s'il vous plaît ? Alors moi je suis médecin hospitalier urgentiste, je travaille à Epinal dans les Vosges et j'ai une activité assez variée aux urgences, à la régulation Centre 15 mais également des interventions SMUR et je suis je suis également responsable du CESU, qui est l'école du SAMU, où on fait beaucoup de pédagogie et d'enseignement de gestes de preuves secours. Et pour terminer, je suis référent en médecine de catastrophe, donc c'est l'objet du podcast. Et j'ai une petite casquette annexe, c'est que j'ai également une chaîne YouTube qui s'appelle DocFX, où en fait, je publie toutes les semaines des vidéos de vulgarisation sur la médecine d'urgence destinées au grand public. Ok, tout d'abord, on va rentrer dans le vif du sujet. Qu'est-ce que la médecine de catastrophe ? Je veux dire, quel est son champ d'action exactement ? Pouvez-vous éventuellement nous donner des exemples concrets qui permettent de mieux comprendre dans quel périmètre s'inscrit cette médecine ? Alors, la médecine de catastrophe, c'est une spécialisation un peu de la médecine d'urgence qui s'est développée déjà avec la guerre, lorsqu'il y avait énormément de victimes à trier, voire de très, très nombreuses victimes. Et en fait, c'est le principe de la catastrophe, c'est lorsqu'il y a un déséquilibre entre les besoins et les moyens, c'est-à-dire qu'il y a énormément de besoins, donc beaucoup de soins et très, très peu de moyens. Donc là, on est ce qu'on appelle la catastrophe. Et souvent, un autre élément, c'est que la catastrophe, c'est une situation qui est durable. C'est-à-dire qu'on sait très bien que ça ne va pas être résolu en 10 ou 15 minutes, c'est qu'il va falloir plusieurs heures, voire plusieurs jours pour résoudre cette catastrophe. Et souvent, le plus difficile, et on en reparlera, je pense, tout à l'heure, c'est les premières minutes, les premières heures pour avoir une organisation presque militaire pour prendre en charge les blessés, les victimes. L'objectif, c'est que lorsqu'on est en situation de catastrophe, on est souvent en situation de crise et de sidération psychologique. C'est-à-dire qu'au début, on n'arrive pas à comprendre ce qui se passe, on n'arrive plus à réfléchir. Et l'objectif, c'est de réfléchir à froid sur qu'est-ce qu'on peut faire, de prioriser surtout les actions et surtout de ne rien oublier. Donc on travaille avec des plans avec en gros, petit à un, il faut faire ça, deuxièmement, troisièmement, et dérouler au fur et à mesure les actions pour déployer cette organisation qui va au fur et à mesure monter en puissance. Et souvent, sur une catastrophe, ce n'est pas juste un hôpital ou un département, on est sur quelque chose au moins de zonal, c'est-à-dire ça va au-delà de la région, c'est que, pour tout vous expliquer, en France, il y a sept zones de défense qui sont assez grandes. Par exemple, moi, je suis en Lorraine. La zone de défense, elle comprend toute la région Grand Est, mais également la Franche-Comté et la Bourgogne. Donc, ça fait une grande zone de défense. Moi, imaginons, je suis médecin généraliste et nos auditeurs sont médecins généralistes également. On rentre tranquillement de sa consulte et là, on tombe sur un accident de la route. Mais un accident de la route pas banal, parce qu'on pourrait dire qu'un accident de la route, ce n'est pas la médecine de catastrophe. Mais cet accident de la route impliquerait deux voitures, un quart scolaire avec une trentaine de personnes, aucun secours sur place. Pouvez-vous expliquer un petit peu, les réflexes à avoir dans cette situation ? Déjà, le premier truc à faire, c'est tout simplement d'appeler les secours, de faire remonter l'information, parce qu'on dit que les secours n'arrivent à tant que lorsqu'ils sont prévenus précocement. Donc, en fait, plus on va prévenir rapidement, plus on va faire arriver les secours rapidement, sachant que dans tous les cas, l'appel, de toute façon, si ce n'est pas vous, c'est quelqu'un d'autre qui va le faire. Et nous, au SAMU, lorsqu'on a une catastrophe, c'est confirmé parce qu'on n'a pas qu'un appel, on en a une dizaine, en fait. Donc, voilà. Après, le plus, c'est sur les compétences médicales, c'est d'essayer d'avoir une estimation du nombre de victimes. Parce que nous, lorsqu'on a appelé pour une catastrophe, c'est sûr que ce n'est pas pareil lorsqu'on a un accident de voiture avec deux personnes dedans qu'un accident de voiture avec 15 à 20 personnes. Donc, c'est déjà d'essayer de voir combien il y a de personnes et en tout cas, leur état de gravité. Est-ce qu'il y a déjà des morts ? Est-ce qu'il y a déjà des gens en détresse vitale ? Alors justement, donc imaginons, je suis dans ma voiture, je vois que l'accident a eu lieu, donc il ne faut pas appeler tout de suite. En tant que médecin, il faut essayer de profiter aussi de sa qualité de médecin et de la qualité de l'information qu'on pourra passer. Là, vous conseillez plutôt d'aller faire un premier état des lieux, voir un peu ce qui se passe pour essayer de dénombrer ou il faut appeler tout de suite avant même d'y aller et peut-être se faire aider du médecin au téléphone pour ensuite faire ce travail d'identification du nombre de victimes ? Qu'est-ce que vous conseillez au juste ? Moi, je pense en effet qu'il faut mieux faire les deux. C'est d'appeler, de s'arrêter bien sûr, de se mettre en sécurité. Alors, on n'en a pas parlé, mais c'est un élément lorsqu'on est sur un accident de la route de ce type-là, bien sûr, il faut faire attention au risque de sur-accident. Donc, il faut rester protégé soi-même et en tout cas, faire en sorte que les gens soient un petit peu protégés. Je pense qu'il y a d'autres personnes qui peuvent aussi avoir les compétences pour sécuriser la route. Et je pense que moi, en fait, ce serait d'appeler le plus rapidement possible quand même, quitte à dire, voilà, je suis médecin, il va y avoir un accident, il y a deux voitures. Ça, on le voit en deux secondes, on le voit tout de suite, il y a deux voitures et un bus. Et il y a plusieurs victimes, mais je vous rappelle dans cinq minutes pour vous dire éventuellement le nombre de blessés, avoir une estimation. Nous, ça permet déjà d'envoyer des secours tout de suite parce que si vous vous dites, je vais essayer de faire un état des lieux avant d'appeler, on ne se rend pas compte, mais en situation de catastrophe, le temps passe très vite. Et si, par exemple, il y a 10 personnes, si on veut voir les 10 personnes, ça peut prendre 20 à 30 minutes facilement. Donc, c'est d'appeler tout de suite et puis, en même temps, de commencer à donner des informations en direct.
Et puis, souvent,'ils ont le médecin au téléphone, nous, on va demander des infos complémentaires, et on peut rester en ligne avec eux à ce moment-là. Le plus important, c'est de faire partir des moyens. Et dès que les moyens partent, en complément, les infos qu'on donne, c'est du bonus, on va dire. Petite question de Profane, y a-t-il la possibilité de faire une vidéo, par exemple, un FaceTime avec la personne des secours ? Par exemple, l'idée, ce serait d'être sur place et puis d'échanger avec la personne à la régule et de filmer, de dire la situation est la suivante, elle est blessée, etc. De faire le tour avec la personne. Oui, ça peut être possible, en effet. Oui, on peut avoir assez rapidement, c'est possible. Ça peut donner quelques informations complémentaires. Après, de toute façon, dès qu'on sait qu'on va avoir beaucoup de victimes assez graves, nous, on peut envoyer énormément de moyens. D'accord, ok. Alors, on mettra en lien de ce podcast la lettre de la Société française de médecine de catastrophe de juillet 2019, intitulée « Premier témoin de catastrophe ». Ça pourra peut-être aider nos auditeurs et nos auditrices s'ils veulent en savoir plus. On parlait juste avant des termes techniques, des acronymes. Avant, on parlait de plan rouge, de plan blanc. Quels sont les nouveaux termes à connaître ? Pouvez-vous nous expliquer, par exemple, ce que signifie NOVI ? N-O-V-I ? COS ? C-O-S ? Ou encore D-S-M ? Alors peut-être juste avant, je voulais juste repréciser, j'étais en train de repenser sur ce que j'ai dit avant. C'est assez important quand même. C'est sur une catastrophe, mais si on prend sur une catastrophe type attentat, où il y a une mise en danger avec un terroriste ou quelqu'un qui est en train de tirer ou quand il y a plein de victimes, avant tout, c'est de ne pas aller se mettre en danger soi-même. Et même nous, au niveau des SMUR, c'est une doctrine qu'on a acquis pendant les attentats de Paris, c'est de toujours se protéger avant d'aller secourir les victimes. Et là, si on est dans une zone de tir, dans une zone chaude, là, dans tous les cas, nous, on se met aux ordres de l'officier de police judiciaire, du gendarme qui est sur place, du commandant, chef, et c'est lui qui nous dira vous y allez ou vous n'y allez pas. Et si c'est dans une zone chaude, on n'ira pas dans tous les cas. D'accord, ça, c'est l'équivalent d'une variante d'éviter le sur-accident. C'est-à-dire qu'il y a un accident de la route, il ne faut pas se jeter sur les secours, il faut éviter le sur-accident. Il y a une catastrophe type attentat qui est en cours, il faut éviter aussi de s'exposer. C'est interdit, on n'y va pas dans tous les cas. Pour revenir sur les acronymes, je ne me souviens plus du nom, c'est NOVI, NOVI, COS, COS et DSM. Ce sont des acronymes qui sont très pré-hospitaliers. NOVI, c'est nombreuses victimes. Souvent, on parle de ORSEC NOVI, c'est DSM. Alors ça, c'est des acronymes qui sont très préhospitaliers. NOVI, c'est nombreuses victimes. Donc, souvent, on parle de hors sec NOVI. Donc, c'est un plan de catastrophe avec de nombreuses victimes, NOVI. COS, alors le COS, ça peut être un élément important, c'est le commandant des opérations de secours. Et le commandant des opérations de secours, c'est un sapeur-pompier, souvent le plus gradé, qui a le plus de compétences. Il faut savoir qu'en gros c'est le chef des pompiers, c'est lui qui est sur place, va commander l'organisation justement des secours et dire là on fait ci, on fait ça, là on met les victimes. Donc le grand responsable, celui qui supervise, c'est lui, c'est le COS. Et il est souvent dans l'action, souvent pris aide partout. Le chef d'orchest, quoi. Exactement. Au niveau des pompiers, c'est le chef d'orchestre des pompiers. D'accord. Donc, même si COS ne veut pas dire chef d'orchestre des secours, on peut retenir comme ça. COS, c'est le chef d'orchestre des secours. Exactement. Si vous voulez voir le responsable au niveau des pompiers, vous demandez à voir le COS. Et souvent, je ne vais pas dire parce qu'en fonction des départements, ça change, mais des fois, ils ont des rayures, des fois, ils ont des damiers. Au niveau des pompiers, parce qu'il y a bien sûr aussi des exercices où on s'entraîne régulièrement à prendre en charge de nombreuses victimes et sur ces exercices-là, c'est là où il y a le code couleur à chaque fois qui ressort. Et pour finir, le DSM, c'est le directeur des secours médicaux et le directeur des secours médicaux, c'est le médecin-chef. En fait, c'est celui qui coordonne l'ensemble des autres médecins sur place. Parce que sur place, au niveau des urgences, on a différents médecins avec des rôles prédéfinis. Comme par exemple, il y a un médecin qui va faire spécifiquement du tri. Il y a un médecin qui sera plus dans la zone des urgences vitales. Un autre dans les urgences relatives. Il y a un médecin qui sera dans la zone d'évacuation. C'est-à-dire qu'après, lorsqu'on a plein de victimes, on essaie de les évacuer vers différents hôpitaux. L'objectif, c'est de diluer la catastrophe et que toutes les victimes n'arrivent pas vers le même hôpital et qu'elles aillent surtout vers l'hôpital avec le plateau technique adapté. Par exemple, s'il n'y a pas de chirurgie, on ne va pas envoyer quelqu'un avec une plaie à l'abdomen qui saigne vers un hôpital où il n'y a pas de chirurgie. Donc ça, souvent, c'est des médecins régulateurs du SAMU qui ont ce poste-là parce qu'on a l'habitude, en fait, de prendre en charge des patients en fonction de leur pathologie. Et donc, le DSM, pour l'info, c'est l'équivalent du COS, mais au niveau médecin. Et donc, si vous avez un médecin sur place et éventuellement, vous voulez donner un coup de main, c'est tout à fait possible. En fait, il faut vous renseigner, vous demander à voir le DSM. Et le DSM, alors duM, ce n'est pas un médecin non plus qui est dans les soins, c'est soit un médecin qui a une tablette à la main et qui passe des coups de filo avec le SAMU et qui gère aussi l'organisation, mais au niveau soignant. Vous pouvez vous présenter auprès du DSM en disant « je suis médecin généraliste, je suis disponible, qu'est-ce que je peux faire pour aider ? » Et là, on vous dira vous pouvez avoir telle personne ou telle personne. Prenons des cas, par exemple, concrets de catastrophes. Passons en revue des situations qui peuvent ne pas forcément être si exceptionnelles que ça. On ne va pas parler, par exemple, des volcans. Ça peut être une petite catastrophe, les éruptions volcaniques.
Alors, commençons par exemple par le feu d'habitation ou les fumées d'incendie. Quels sont les deux, trois réflexes ou les deux, trois conseils que vous donneriez à un médecin généraliste qui arrive sur une situation comme ça de catastrophe impliquant un feu dans une habitation ou des fumées d'incendie ? Alors déjà, c'est de surtout pas s'exposer. On en parlait de la sécurité, mais c'est de pas aller se mettre en danger et ne surtout pas rentrer dans une habitation en feu. Parce que c'est la première chose qu'on demande lorsque les gens nous appellent et qu'il y a le feu dans la maison, ça va être de sortir le plus rapidement possible de la maison. Donc déjà, on va pas se mettre en danger, ça peut aller très très vite. On est des êtres humains comme tout le monde et des soignants et même des pompiers qui décèdent pendant des incendies, il y en a peut-être pas tous les mois, mais il y en a régulièrement. Donc déjà, de ne pas s'exposer. Et puis après, éventuellement, les gens sont souvent en état de stress, de panique parce que souvent, il y a leur habitation qui est en flamme devant eux, donc une partie de leur vie. Donc, c'est déjà commencer à essayer de savoir s'il y a des signes inquiétants, comme notamment, c'est déjà une brûlure. Est-ce qu'ils ont été brûlés par les flammes au niveau des vêtements ? Donc, de retirer les vêtements s'il y a des endroits qui ont été brûlés. Et puis, de regarder également s'ils ont du mal à respirer, s'il y a de l'inhalation de fumée. Notamment, on peut voir des traces de suie un petit peu noires autour des narines. Ça, ça peut être un signe. Et puis, après, d'éviter de demander aux gens de fumer pour les fumeurs, c'est un peu paradoxal. Parce qu'après, lorsque les pompiers arrivent, ce qu'ils vont faire, c'est qu'ils vont faire souffler tout le monde dans des machines pour avoir une estimation du pourcentage de monoxyde de carbone. Et assez souvent, on a des gens qui sont stressés, qui sortent et qui vont allumer leurs clopes. Et tout de suite, ça fait monter le pourcentage. Donc après, on prend en compte, mais d'éviter de rajouter ça si possible. Et également, de déjà commencer une prise en charge un peu psychologique parce qu'il y a un tas de stress, des fois de sidération qui est relativement important. Donc voilà. Parlons un peu du risque de type NRBC. Y a-t-il, par exemple, des formations à conseiller aux collègues médecins généralistes qui voudraient connaître un petit peu les bases sur la conduite à tenir dans ce genre de situation ? Alors, je ne sais pas s'il y a des formations spécifiques parce que pour le coup, c'est très, très, très spécifique. Et même au niveau hospitalier, nous, il y a très peu de personnel qui est formé. Alors, juste savoir que maintenant, il y a une différence. C'est qu'on ne parle plus de NRBC. Maintenant, on parle plus de NRC et on met le B à part. Pourquoi tout simplement le B, donc le biologique, c'est comme le Covid ? Parce qu'en fait, la cinétique n'est pas la même. C'est-à-dire qu'en cas d'accident nucléaire ou chimique, vous allez avoir rapidement beaucoup, beaucoup de victimes. Vous prenez Fukushima ou l'usine AZF, par exemple, il y a plein de victimes en quelques minutes, en quelques heures, de façon très importante. C'est souvent des victimes contaminées et après, très, très vite, le nombre de victimes va diminuer très, très vite parce que de victimes va diminuer très très vite parce que soit les gens vont mourir malheureusement soit les gens vont être décontaminés donc ça ce qui est important pour nous c'est dans ce cadre là c'est d'entamer une décontamination assez rapide déjà sur les lieux de l'accident mais également pour les victimes sauvages c'est à dire les gens qui vont avoir le réflexe de survie de courir ou en tout cas d'aller à l'hôpital le plus vite possible. L'objectif, c'est de ne pas contaminer l'hôpital, donc de décontaminer ces gens-là lorsqu'ils arrivent à l'hôpital. Nous, on a une formation spécifique pour certains soignants de l'hôpital qui sont amenés à décontaminer ces gens-là. Et après, pour la partie B, biologique, REB, les risques émergents biologiques. Pourquoi l'émergent a été rajouté d'ailleurs ? Parce qu'il y a certains virus qu'on ne connaît pas, comme le Covid, la SARS-CoV-2 qui n'existait pas encore il y a quelques années, ou parce qu'il y a peut-être des virus qui existent, notamment avec ce qu'on appelle le permafrost, donc la fonte des glaces, où on a des virus qui existaient peut-être pendant l'époque préhistorique et qui, avec le réchauffement, vont se réactiver ou rentrer de nouveau actif. Ça pourrait être ou tout simplement des virus créés de façon synthétique, soit vis-à-vis de l'armée ou des recombinaisons tout simplement de virus. Donc, on parle de risque émergent biologique et la cinétique n'est pas la même parce que là, on l'a bien vu, vous prenez le Covid ou Ebola ou même une grippe, vous savez, c'est comme une pandémie, c'est exponentiel, c'est que le nombre de victimes, de contaminés va être progressif de plus en plus important de façon exponentielle. Donc la cinétique n'est pas la même et vous savez, sur le Covid, il n'y a pas besoin de décontamination non plus. Donc c'est pour ça qu'on a maintenant ces deux volets qui sont un peu spécifiques. Concernant par exemple une explosion, à quoi faut-il penser de façon un peu plus spécifique par rapport aux autres catastrophes ? Souvent les victimes qui sont le plus proches de là où il y a eu l'explosion, souvent ils sont malheureusement décédés, c'est rare. Et lorsqu'on est sur des catastrophes, alors je n'en ai pas trop parlé, mais avec de très très nombreuses victimes, souvent lorsqu'il y a des gens qui sont en arrêt cardio-respiratoire, il y a un tri qui est fait et les gens qui sont en arrêt cardio-respiratoire, ce ne sont malheureusement pas des patients qu'on va réanimer. Parce qu'en temps normal, on sait que sur un arrêt cardiaque, dans certaines conditions, les chances de survie sont déjà minimes. Là, lorsqu'on est sur une explosion avec quelqu'un qui est à côté, qui est en arrêt cardio-respiratoire, les chances de survie sont quasiment nulles. D'autant plus qu'il y a 700 victimes et ce n'est pas des gens qu'on pourra aller réanimer. Toute la complexité de la médecine des catastrophes, c'est d'aller savoir avec le peu de moyens qu'on a. L'objectif, c'est que ceux qui sont en détresse vitale et qui risquent de mourir si on ne fait rien dans les prochaines heures, c'est de se concentrer sur ces gens-là. Sur les explosions, ce qui est un peu particulier, on en parlait juste avant des, etc., mais est-ce que l'explosion, ce n'est pas aussi à visée terroriste ? Et donc, de faire attention, est-ce qu'il ne pourrait pas y avoir, par exemple, des vapeurs à proximité ou des produits toxiques qui pourraient vous-même vous contaminer dans un deuxième temps ? Donc, d'être un petit peu vigilant à ça. Et éventuellement, une deuxième explosion ou d'autres ?

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