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Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, la chaîne de podcast de la Société Française de Rheumatologie. Notre sujet aujourd'hui concerne l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Pour en parler, nous avons le plaisir d'accueillir Professeur Christian Roux, Rheumatologue au CHU de Nice. Professeur Roux, bonjour. Bonjour. Alors une première question, Professeur Roux, quel est le principe de l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose ? Alors, ce principe est relativement simple, il est basé sur le fait qu'on a la connaissance que chez les patients arthrosiques, il existe une augmentation de l'angiogénèse dans le tissu synovial. Que cette augmentation de l'angiogénèse va s'accompagner d'une synovite chronique, mais aussi qu'il va y avoir une dégradation de la fonction chondrocytaire et de la domostosie du cartilage. Tout cela va contribuer à l'hypoxie articulaire et au développement de la pathologie arthrosique. On sait aussi que dans le tissu arthrosique, notamment au niveau du cartilage, on va avoir le développement d'une néovascularisation qui va se faire. C'est une connaissance qui est déjà ancienne. Partant de ce principe, une équipe japonaise, qui est l'équipe d'Okuno, qui était très expérimentée dans l'utilisation des embolisations au niveau cérébral pour emboliser les anévrismes, a eu l'idée d'utiliser cette technique et de la transposer au niveau du genou en allant emboliser les artères géniculées et ainsi, de cette façon, avoir une action sur cette neurovascularisation. Ils ont ainsi montré qu'ils avaient de beaux résultats, notamment pour diminuer la douleur et améliorer la fonction chez les patients qui avaient bénéficié de cette technique. Dans les études réalisées, quelles sont les données d'efficacité et de tolérance qui sont à notre disposition ? La problématique avec cette technique, c'est qu'elle est récente et on a à notre disposition uniquement des études ouvertes, ce qui rend difficile l'évaluation de l'efficacité car on aime bien pour évaluer l'efficacité avoir des études randomisées avec des comparateurs. Par contre, ce qui est intéressant, c'est qu'on a une belle méta-analyse qui a été publiée, c'est la méta-analyse de Torquian et de son équipe qui a compulsé toutes les études qui ont été réalisées, qui sont toutes des études ouvertes certes, mais quand même qui montrent une efficacité notable que ce soit sur la douleur et sur la fonction. Donc cette technique pourrait être une opportunité chez les patients arthrosiques pour lesquels on a des contre-indications notamment pour la mise en place de prothèses. Alors finalement, quelles sont les études à faire ou que l'on pourrait envisager ? Les études à faire, c'est surtout des études de bonne qualité méthodologique et notamment, comme je le disais tout à l'heure, des études randomisées. Il va être intéressant justement de montrer maintenant que nous avons la base sur la tolérance de cette technique et sa potentielle efficacité, il va falloir monter des études randomisées, en double aveugle, ce qui va tout de même être difficile avec cette technique-là, mais qui n'est pas impossible avec les nouvelles techniques qui sont à notre disposition, et surtout avec un comparatif. Et certaines équipes y ont déjà réfléchi et proposent déjà de faire un bras avec l'injection de la microparticule et un bras avec un cathéterisme sans injection de la microparticule. Une question qui pourrait se poser, professeur Roux, cette technique, est-ce qu'elle a été utilisée dans d'autres articulations ? Effectivement, cette technique a déjà été utilisée dans d'autres articulations et surtout dans d'autres indications. Que ce soit l'équipe d'Ocuno ou d'autres équipes, notamment d'équipes espagnoles qui sont très avancées sur cette technique, ils l'ont employée dans d'autres localisations arthrosiques, mais aussi dans d'autres indications telles que la capsulite rétractile. Et avec des résultats, qui sont très intéressants mais avec le même bémol méthodologique c'est que malheureusement dans ces différentes études il n'y a pas de groupe comparateur à ce jour mais on peut être certain que vu le dynamisme de certaines équipes vis-à-vis de cette technique on aura bientôt à notre disposition des études randomisées. Et pour finir, Professeur Roux, auriez-vous un dernier conseil à transmettre aux rhumatologues qui nous écoutent ? Le conseil que je me permettrais de donner, c'est qu'il s'agit d'une technique qui est vraiment enthousiasmante. Mais à l'heure actuelle, on a quand même un niveau de preuve qui reste très limité. Car comme je l'ai dit tout au long de cette interview, nous n'avons pas vraiment d'études avec comparateur. Donc, certes, ça peut être intéressant, mais je pense qu'il faut se donner un peu de temps avant de la proposer à nos patients. Pour le moment, ça doit rester quelque chose d'expérimental. Et d'ailleurs, quand on parle d'expérimental, nous avons un projet qui vient d'être accepté par la Société française de Rheumatologie qui va en être le promoteur qui va consister à tester cette technique chez les patients présentant des prothèses douloureuses et lorsque l'on sait que c'est quasiment 20% des patients qui bénéficient de la mise en place d'une prothèse de genoux qui garde une douleur, on voit que c'est une technique, si on arrive à confirmer son efficacité, qui sera quand même très intéressante pour nos patients. Un grand merci Professeur Roux pour votre éclairage sur l'embolisation des artères géniculées dans la gonarthrose. Quant à nous, chers auditeurs, n'hésitez pas à vous abonner gratuitement à la chaîne La Minute Rheumato, disponible sur toutes les grandes plateformes de podcast. Nous vous remercions de votre fidélité et vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro pour aborder une nouvelle thématique. A très bientôt !
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Cet épisode de l'Incubateur vous est présenté par Kiesi. Fournisseur de solutions innovantes en néonatologie depuis plus de 35 ans, Kiesi sé en collaboration avec le Dr Daphna Yassova-Barbeau. Ce podcast vous est présenté par trois médecins. Nous sommes Flora Yazigi, Gabriel Altit et Benjamin Koucher. Bienvenue. Bonjour tout le monde, bienvenue dans l'incubateur Néonat, on est de retour avec un nouvel entretien. Gabriel, comment ça va ce matin ? Ça va super bien et toi ? Ça va super, ça a l'air d'aller mieux que toi, tu as dit que tu avais eu un gros week-end de garde, mais on est tous très contents d'avoir cet entretien aujourd'hui. On a parlé de parler avec Pia Wintermark depuis un moment. Donc, moi, je suis assez content. Moi aussi, je pense que ça va être super intéressant. Je vais dire un petit peu, bon, le parcours de Dr. Wintermark est quand même assez impressionnant. Elle est pédiatre, neonatologiste, chercheure. Elle est chercheure en neurosciences. À vrai dire, Dr. Wintermark, elle a été formée à Lausanne, en Suisse. Puis à la suite de cela, elle a fait une formation au Children's Hospital de Boston, donc au Harvard Medical School. Puis elle a décidé de démarrer un laboratoire de recherche qui s'appelle le Neobrain Lab. J'invite tout le monde à aller voir le site du Neobrain Lab mais également le site du Neobrain Parents parce qu'elle a un intérêt pour justement l'implication des parents dans la recherche et dans la prise en charge des patients avec hypoxie ischémie. Donc elle a un laboratoire transséationnel où est-ce qu'elle a fait de la recherche qu'on dit fondamentale mais également de la recherche clinique et elle a présentement une pratique de néonatologiste à l'Hôpital de Montréal pour enfants et à l'Université McGill, justement avec une emphase sur la recherche en neurosciences pour les patients avec atteinte du cerveau dans le contexte hypoxie ischémique. Donc Pia, merci d'avoir accepté de te joindre à nous pour cette entrevue pour qu'on puisse connaître un peu plus sur ton parcours. Merci pour l'invitation. Pia, la première question que j'aime toujours poser, c'est de savoir un petit peu, quand tu es en Suisse, tu es étudiante en médecine, la néonate, ça vient à quel moment dans ta vie et d'où est-ce que la passion démarre en fait ? Je pense que c'est venu tard comparé à certaines autres personnes. Quand j'ai commencé médecine, je ne savais pas ce que je voulais faire. Après, je me suis inscrite à des stages d'entour. Là, en Suisse, on pouvait faire un mois d'entour. Et en fait, pédiatrie, ils mettaient deux mois et un mois est tombé en néonatologie. Et tout le monde m'a dit « Aïe, aïe, aïe, tu devrais changer d'endroit parce que la néonatologie, c'est ce qu'il y a de pire. » Et puis, finalement, j'ai été à ce stage parce que je n'ai pas pu changer. Et puis, en fait, c'est là que j'ai découvert la passion. C'était super parce que il y avait des bébés. En fait, on s'occupait de tous les organes. Et puis, très vite, il y a eu deux bébés qui avaient des problèmes du cerveau. Puis ça, j'ai trouvé intéressant. Et puis, après, j'ai hésité avec la neuropédiatrie. Donc, quand je suisvenue résidente en pédiatrique, là en Suisse, c'est des stages de six mois à chaque fois. Puis j'ai fait six mois de néonat et six mois de neuropédiatrie. Puis j'ai eu l'impression qu'en neuropédiatrie, c'était trop tard, que je ne pourrais pas changer les choses. Mais qu'en néonatologie, je pourrais changer les choses. Et puis, c'est comme ça que ça a commencé. C'est hyper intéressant de ce que tu dis maintenant, là, parce que moi, je trouve que s'il y a bien un aspect de la neuronéonate, moi, qui me déplait, c'est le fait de dire qu'on n'a pas vraiment de super interventions. Tu vois ce que je veux dire ? On parle en termes de pneumologie en néonatologie, on parle d'infection, on a plein de choses qu'on peut utiliser et vraiment changer le cours des choses. Et c'est intéressant que tu aies eu cette réalisation si tôt dans ta formation de dire « Ah, j'ai l'impression qu'il y a beaucoup de choses qu'on puisse faire pour le cerveau du nouveau-né. » Alors que même aujourd'hui, moi je regarde un petit peu au niveau des options qui sont disponibles et ça reste quand même, on trouve, assez limité. Donc, qu'est-ce que tu as vu qui t'a fait penser qu'il y avait un potentiel énorme en termes de thérapie pour les maladies neurologiques chez le nouveau-né ? C'est vrai que c'est pour l'instant limité, mais comme tu as dit, tous les autres organes, la néonatologie, les poumons, ils ont trouvé le surfactant, le cœur, ils ont trouvé des médicaments, les reins, ils ont aussi amélioré, puis le cerveau, c'est celui qui était derrière. Ça veut dire qu'il y a plein de choses à découvrir pour un chercheur, c'est ça qui est intéressant. Ça va sans doute à la fin prendre toute ma carrière pour peut-être changer quelque chose. Là, ça ne va jamais assez vite. Mais c'est ça l'idée, c'est que je trouvais ça très frustrant de devoir dire aux parents « Ah ben, je vois des brain injuries, des dommages au cerveau, dans tout le cerveau. Votre enfant va être handicapé. Il n'y a pas grand-chose de plus que je peux vous offrir. Et puis, si on arrivait à changer ça, je pense que je serais contente avec ce que j'ai fait. Une dernière question avant que je laisse Gabriel poser sa première question. Un aspect de la neurologie néonatale, c'est vraiment cet aspect de neurogénèse qui, chez l'adulte, on a vraiment ancré en nous à la fac de dire, un adulte qui a une insulte neurologique, un AVC, quelque chose comme ça, il y a vraiment cette perte de matériel neurologique qui fait qu'il n'y aura pas vraiment de récupération possible, il y a un peu de kinésithérapie qu'on puisse faire, des choses comme ça. Mais chez le nouveau-né, c'est vraiment différent et ça nous a pris du temps de réaliser qu'il y avait la possibilité de la plasticité du cerveau du nouveau-né. Est-ce que tu peux nous parler un petit peu de, parce qu'on va rentrer dans les détails, donc vraiment en quoi est-ce que les maladies neurologiques chez un nouveau-né sont vraiment différentes de ce qu'on voit chez les adultes en termes de leur potentiel de récupération ? C'est le cerveau d'un nouveau-né. Comme tu l'as dit, ce n'est pas comme le cerveau d'un adulte. Nous, on perd nos neurones. Eux, ils sont encore en formation. Quand ils naissent à terme, leur cerveau n'est pas complètement formé. Il y a une grosse période de formation encore pendant les deux premières années, mais qui continue aussi jusqu'à même 18 ans et à l'adolescence. C'est pour ça que chaque événement ou chaque chose qui se passe dans leur vie pendant cet âge peut avoir un impact sur leur développement du cerveau.
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C'est super intéressant. Et à vrai dire, moi, Pia, je vais peut-être retourner un petit peu en arrière parce que je pense qu'on a beaucoup d'auditeurs qui, à vrai dire, comptent peut-être une carrière en néonatologie, mais également différents parcours en néonatologie parce qu'on sait que ça peut être très riche la néonatologie. Moi, je me demandais, au moment que tu as décidé d'aller en néonate, premièrement, qu'est-ce qui t'a poussé à aller vers, bon, je quitte ma patrie et je m'en vais et je traverse l'océan et je vais découvrir d'autres choses. Donc, je m'en vais à Boston ou je m'en vais faire de la recherche ou je vais développer peut-être une expertise dans une branche différente ou plus poussée de la néonate. Qu'est-ce qui t'a charmé là-dedans et c'était quoi ton parcours dans ce début de carrière et j'aimerais savoir un peu plus là-dessus, ça serait vraiment super. Je mets déjà la recherche en Suisse, mais en Suisse, comme c'est organisé, surtout quand on est résident ou fellow, ça se fait la nuit et les week-ends. Il n'y a pas de temps dédicacé à la recherche. J'ai eu de la chance quand j'étais en Suisse, que le prof de la Néonat, docteur Messinger, lui, il avait été traîné aux États-Unis et il était revenu en Suisse. Et je trouve qu'il était comme assez ouvert en Suisse comparé à certaines autres personnes. Et il avait dit un jour, il avait dit, ah, est-ce que quelqu'un a... J'ai fait ma thèse avec lui, ça c'est un projet de review des dossiers. Et puis après, il avait dit, est-ce que quelqu'un a une nouvelle idée de recherche ? J'ai dit, moi oui, j'aimerais mesurer la perfusion dans le cerveau des enfants. Puis les autres ont dit, non, elle n'est que résidente, ce n'est pas possible de faire ça. Puis lui a dit, en attendant,, en attendant, vous n'avez pas d'idées, donc essayons. Et puis, il m'avait laissé faire la recherche, il a enlevé tous les obstacles au long du chemin. Et puis, quand je suis devenue fellow, là, il allait bientôt prendre sa retraite, puis il m'a dit, Pia, je pense que tu serais mieux à partir aux États-Unis, tu aurais plus de chances de pouvoir faire ce que tu voudrais. Et à l'origine, moi, je n'avais jamais bien parlé anglais parce que je m'étais dit que je resterais toute ma vie en Suisse. Donc, j'ai écrit ma lettre à Boston, là où il y avait le livre de Joseph Volpe, parce que c'était le... Je trouvais ça, ce livre fantastique. Et puis, je pense qu'ils ont trouvé ma lettre un peu folle. Et puis, ils m'ont proposé un fellow là-bas parce que c'était le seul moyen en tant que Suisse de pouvoir continuer à faire de la néonate, mais aussi faire de la recherche. Donc, c'est comme ça que je suis partie aux États-Unis. Ça a été un peu le choc culturel en arrivant. Ils ne comprenaient rien à mon accent. Puis moi, je ne comprenais rien à ce qu'ils me disaient parce qu'il fallait tout que je traduise dans ma tête. Mais après, j'ai rencontré des gens fantastiques là-bas, des gens qui avaient aussi, qui ne venaient pas forcément des États-Unis purs et durs. Je me souviens de Pankaj et Tai, qui étaient d'origine indienne et vietnamienne, et qui m'ont dit, Pia, peu importe ton accent, ils s'habitueront à toi si tu travailles bien. Et c'était le cas. Et là-bas, j'ai pu faire ma recherche. Je n'avais jamais fait de la recherche basique, mais il y avait des choses que je n'arrivais pas à répondre avec la recherche clinique. Puis c'était un peu comme le rêve américain. Ils ont dit, comme tu as obtenu une grande, si tu veux utiliser tes sous, on peut t'apprendre à faire la recherche basique. Alors là, j'ai été faire la recherche basique. Puis après, au moment où le fellowship s'est terminé, il fallait choisir si je retournais en Suisse ou où est-ce que j'allais. Il fallait que je parte des États-Unis, en tout cas pendant deux ans. Et puis, là, le choix s'est posé entre la Suisse et le Canada. Et puis, finalement, j'ai atterri à Montréal parce que c'était un bon mix entre la Suisse et les États-Unis où je peux manger quand même un peu comme en Suisse, mais je peux travailler comme aux États-Unis. C'est super intéressant. C'est intéressant parce que les gens ne savent pas qu'il y a ce visa dont beaucoup de médecins bénéficient aux États-Unis, le J1, où après une formation, c'est requis de quitter le pays. Et c'est quelque chose d'assez incroyable. C'est quelque chose qu'en France, on ne connaît pas vraiment ce principe-là. Donc, on pourrait penser que quelqu'un comme toi qui a été formé, qui a eu cette expérience à Harvard et tout, ça pourrait te garder. Ben non, le visa fait qu'il faut partir. Donc, c'est assez incroyable. C'est assez incroyable. Moi, j'aimerais qu'on parle un petit peu du cerveau. J'aimerais qu'on me parle un petit peu de ta recherche. Je disais ça un petit peu avant qu'on démarre. En général, j'essaye de regarder un petit peu les articles publiés par nos invités. Genre, toi, c'est difficile. Il y a une liste. Et tu n'es pas vraiment sur l'autoroute de la neurologie. C'est-à-dire que tu approches la neurologie néonatale de tous ses angles, que ce soit l'imagerie, que ce soit l'audition, que ce soit des interventions thérapeutiques. De quelle recherche, quel projet à l'heure actuelle, est-ce qu'il y a un projet à l'heure actuelle dont tu es la plus fière ? Ce projet, c'est vraiment mon préféré. Qui est arrivé à Maturité, que tu as publié ? Je suis juste curieux de savoir. Là, on attend qu'il soit publié, mais je dirais que c'est le projet du Ciel d'Enaphil. C'est mon deuxième bébé. J'ai une belle fille de 7 ans, mais mon deuxième bébé, c'est mon projet du Ciel dophile dont l'idée j'avais eu en Suisse. Et puis, là, en allant aux États-Unis, c'est là que j'ai commencé la recherche basique et puis que je voulais faire, mais c'était pas assez long le fellowship. Et puis finalement, j'ai fait les recherches basiques ici en arrivant au Canada où on a essayé le médicament sur les animaux. Ce qu'on a fait, c'est que, comme tu as dit, on a basé sur la partie clinique pour designer la partie animale pour faire quelque chose qui après sera, si ça marchait, ça serait rapplicable aux enfants. Donc, ce que j'avais appris de l'imagerie des nouveaux-nés, après, j'ai désigné chez les animaux pour faire les expériences d'une manière qui serait applicable chez les nouveaux-nés. Puis, ça, ça a pris quelques années parce que les rats, là, c'est pas toujours facile. Il arrive toujours des... Ouais, il y a toujours des imprévus. Ça prend toujours beaucoup plus de temps d'obtenir des données parce que, c'est ça, il faut en obtenir le bon nombre et tout ça.
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Qu'est-ce que tu penses que le sildénaphile fait? Et qu'est-ce que tu as un peu trouvé chez les rats ? Et si tu veux nous donner un avant-goût de qu'est-ce que tu penses que ça va pouvoir faire chez les humains, ça serait vraiment super intéressant. Alors, le sildénafil, c'est le viagra qu'on utilise déjà chez tous les nouveaux-nés pour l'hypertension pulmonaire. Donc, c'est déjà safe. Et puis, j'avais lu cet article chez les adultes où ils essayaient, en fait, dans les cas d'attaque cérébrale, de réparer les cerveaux adultes. Et puis ça, c'était quand j'étais en Suisse. Puis je me suis dit, ah, c'est intéressant parce qu'il y avait un docteur en Suisse qui travaillait sur le sildenafil, puis c'est comme ça que j'avais commencé à lire. Puis l'idée de réparer, c'était ça, c'était se dire, il faudrait donc que le bébé ait des dommages au cerveau, et après mettre le médicament, et voir si les dommages au cerveau diminuent. Le sildénaphile, on le connaît parce que ça fait une vasodilatation, une dilatation des vaisseaux, mais c'est pas l'effet principal qui doit agir au niveau du cerveau. Au niveau du cerveau, les effets secondaires du sildénafile, c'est qu'en fait ça agit sur les cellules du cerveau. Et ce qu'on a montré chez les animaux, c'est que ça peut comme ça diminuer la taille des dommages au cerveau parce qu'il y a un effet préventif où ça diminue la mort des neurones mais il y a aussi un effet réparatif où il y a des nouveaux neurones qui vont apparaître il y a l'inflammation de l'hypoxie qui va diminuer et puis il y a aussi la myéline, tous ces processus qui se fait normalement après la naissance, qui vont aussi être restimulés. Donc l'idée, c'est ça, c'est de stimuler les cellules du cerveau à se régénérer, à être plus fonctionnelles et à nouveau se connecter pour peut-être remplacer celles qui ont été perdues. Oui, c'est super intéressant. D'ailleurs, récemment, on avait à l'incubateur le professeur Olivier Beau qui, justement, est en Suisse. On le parlait avec la suite. Lui aussi, je pense, il a un intérêt pour cette molécule ou un intérêt, un nouvel intérêt pour cette molécule, justement, pour lequel il veut aussi établir certaines recherches. Moi, je me demande, est-ce que tu peux nous parler un peu des défis d'aller vers la recherche clinique, dans le sens qu'on l'a vu avec la mélatonine, on l'a vu avec le PO, et donc on le voit maintenant avec l'hypothermie thérapeutique dans les cas d'encéphalopathie légère. Et bon, beaucoup, beaucoup de ressources, beaucoup d'efforts qui sont investis, mais finalement, les résultats peut-être comme moins concluants. Est-ce que tu penses que le sildénaphile, chez quelle population penses-tu que ça va peut-être aider ou comment tu tackle the question, je veux dire, comment tu cibles ta question pour essayer de trouver les résultats qui vont être peut-être les plus concluants ? Ça, c'est un guess. Il faudra encore que ça soit prouvé. Mais c'est ça. Nous, on a décidé de travailler sur un paradigme différent. C'est que toutes les équipes, ils travaillent sur prévenir les dommages au cerveau et ils testent les médicaments dans ce sens-là en les mettant tout de suite avec l'hypothermie. C'est-à-dire que tu sélectionnes tous les bébés qui viennent pour l'hypothermie et tu leur mets le médicament. L'idée ici, c'était réparer. Donc, tu prends ceux qui ont les... Tu sélectionnes seulement ceux qui ont les dommages au cerveau et là, tu leur donnes les médicaments pour voir si le médicament peut agir pour réparer. Le sildénafile peut avoir les deux effets, prévenir et réparer, mais peut-être pour montrer l'effet et prouver que ça marche en sélectionnant que ceux qui ont les dommages au cerveau. Chaque patient devient son propre contrôle et après tu peux montrer si ces dommages au cerveau s'améliorent. C'est quand même assez intéressant. Et donc, à l'heure actuelle, est-ce que tu peux nous dire un petit peu où tu en es dans ce processus-là en termes de ta recherche ? C'est-à-dire que tu parles de recherche animale. Est-ce que tu es au stade d'avoir fini le stade animal ? Est-ce que tu passes au stade de recherche de translation ? Est-ce que tu peux un peu nous mettre à jour à ce sujet-là ? Oui. Alors là, les études chez les animaux, ça continue. On a montré aussi qu'on l'a combiné avec l'hypothermie et puis que ça avait un effet additionnel d'ajouter le sildénafile. Puis là, on a, depuis quelques années, bougé de nouveau chez les bébés. On a commencé la phase 1, une semaine après que ma fille soit née. Et puis là, on a fini, c'était une phase 1B. On en a fait une deuxième phase 1B où on a monté la dose du médicament, parce que la première phase, on n'avait pas osé mettre la full dose du médicament, parce qu'on avait peur des effets secondaires, puis comme il n'y en a pas eu, en fait, là, on a monté la deuxième, dans la deuxième phase 1, et puis là, on est en train de commencer la phase 2, qu'onon espère à travers le Canada mais c'est ça, il faut monter pour que tous les sites puissent le faire donc c'est ça, on est dans le processus pour ça. Mais qu'est-ce que ça implique quand tu dis, parce que je comprends l'idée de dire bon, il y a d'autres molécules comme la mélatonine, le PO, qui ont été données à la population at large, des patients avec hypoxyschémie, puis finalement, il n'y a pas eu d'effet, entre guillemets, bénéfique. Mais la question se pose que si on avait retrouvé les patients les plus à risque, est-ce que finalement, ces patients-là auraient eu un bénéfice? Donc, est-ce que c'est vraiment, tu sais, on parle de plus en plus de precision medicine ou de thérapie ciblée dans nos populations de patients et donc de prendre les patients les plus à risque potentiellement de rajouter des couches de thérapie vont peut-être les améliorer. On le voit, certains patients, ils se pointent chez nous, ils sont en encéphalopathie hypoxie ischémique modérée et finalement, leur IRM agit 10 post-hypothermie, ils n'ont pas d'anomalies majeures ou de dommages cérébraux vraiment significatifs. Donc on dit, bon, finalement, l'hypothermie a dû prévenir, d'une certaine manière, un certain degré de dommages, et donc ça a marché. Mais finalement, il y a certains bébés qui continuent à avoir des dommages, et je pense que c'est ça que tu mentionnes. Est-ce que chez ces patients-là, on pourrait rajouter des thérapies qui préviendraient ou qui répareraient ou qui pourraient améliorer le devenir de ces patients ? Donc, comment tu fais pour ou comment tu penses qu'on devrait faire pour justement les trouver, ces patients-là ?
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Comment est-ce que tu fais pour cibler ces patients-là ? C'est ça l'idée, c'est qu'on avait commencé l'étude d'imagerie avant l'étude chez les animaux et puis on était les premiers qui ont fait l'imagerie pendant le cooling. Avant l'hypothermie, le meilleur jour pour faire une imagerie du cerveau chez ces bébés, c'était jour 2 ou 3. Puis après, il y a eu ce mythe qui dit que quand on met l'hypothermie, alors là, on doit attendre jour 4 ou 5 parce qu'on ne verra pas les lésions d'abord. Donc, la première fois que j'ai mis un bébé dans l'IRM, c'était à Boston, parce que ça, c'était mon projet de fellowship pour lequel j'avais obtenu une grande. Et puis, on m'avait dit, de toute façon, ça ne sert à rien, tu ne verras rien. Et puis, le premier bébé qu'on rentre, enfin, chaque fois que je recommence une étude, quelque part, le premier bébé est toujours le plus malade. Et puis là, il avait des dommages au cerveau. Puis là, la question s'est posée, mais qu'est-ce que ça veut dire ? Peut-être que ça va disparaître parce qu'il est sous hypothermie. Puis en fait, ce n'est pas disparu. Puis c'était la même chose qu'il avait après son ERM d'après hypothermie. Puis petit à petit, comme ça, à Boston, puis après, j'ai continué cette étude au Canada. On a maintenant plus de 100 bébés dedans. et on sait qu'au jour 2, on voit exactement la même chose qu'après l'hypothermie. Il y en a quelques-uns qui tombent un peu plus malades, et puis qu'on voit un peu plus de choses après. Il y en a quelques-uns où c'était plutôt des infarcts veineux, et puis ça, ça peut disparaître. Mais la grosse majorité, c'est la même chose. Donc oui, c'est comme ça qu'on a désigné l'étude. C'est qu'au jour 2, les bébés qui rentrent dans notre étude ont une RM du cerveau. Et là, s'ils ont des dommages au cerveau, malgré le traitement par hypothermie, ça veut dire qu'ils vont garder ces mêmes dommages au cerveau. Donc c'est cela qu'on va randomiser aux médicaments. Chez les rats, on avait fait le même modèle, c'est-à-dire que tout le monde d'habitude commence le traitement juste après l'hypoxie ou juste après l'hypothermie. Nous, on attend. On attend 12h, 24h, on attend qu'ils aient un bon infarct dans leur cerveau, les rats. Et puis que la cascade ait commencé, il y a l'inflammation, il y a tout, et hop, c'est là qu'on commence le médicament. On est les seuls dans ces études animales qui avons attendu, parce qu'on voulait que ça ressemble à ce qu'il y aura chez l'humain. On ne va pas les trouver tout de suite, dans les premières heures. Moi, j'ai essayé les IRM dans les premières 24 heures, là, c'était trop d'organisation. Et puis là, on ne voyait pas tous les dommages au cerveau. Mais au jour 2, je vois tout. Donc là, on a bâti l'étude des animaux, la même chose. Cette étude dont tu parles, c'est une étude qui avait été publiée dans les archives de Archives of Disease and Childhood du BMJ. Et c'était cette étude dont tu parles où tu avais fait chez 12 enfants qui avaient eu une hypoxie à la naissance, tu avais fait ces 37 IRM et tu avais pu montrer en fonction de chaque enfant si l'IRM était fait à telle date, telle date, telle date, de voir s'il y avait une différence. Donc, on mettra cette étude, on mettra le lien vers l'étude dans les notes de l'épisode. Question très pratique, les gens qui écoutent, ils vont dire, attends, mais comment tu fais pour mettre un bébé dans un IRM au deuxième jour de vie, surtout si c'était en hypothermie, genre, mécaniquement parlant, comment tu amènes tous ces appareils, comment tu fais, est-ce que tu stops l'hypothermie pour la durée de l'IRM ou comment ça se passe exactement ? Ça, c'était la question principale et puis c'est surtout, après, les gens demandent est-ce qu'il faut l'isolette à 500 000 dollars ? Non. Donc là, c'était un budget suisse et une organisation suisse. Il fallait quelque chose de facile et reproducible et puis qu'il soit safe. Bien sûr, il ne faut pas arrêter l'hypothermie parce que c'est le seul traitement que pour l'instant est prouvé efficace et puis peut-être amène quelque chose. Puis on ne sait pas, en fait, si on l'arrêterait, on aurait sans doute plus de dommages au cerveau. Donc ça, on ne voulait pas. Donc on a juste pris l'oreiller d'IRM, on le met dans le frigo une heure avant, on met des couvertures une heure avant aussi dans le frigo qui sont tous bien protégés dans une autre grande couverture. Et puis là, il y a quelqu'un qui amène tout ça, ce petit baluchon, en même temps que le bébé, sa cooling machine, jusqu'à l'IRM. Et puis là, quand on arrive dans l'IRM, bien sûr, on ne veut pas amener la machine du cooling parce que c'est magnétique. Donc là, on le met sur l'oreiller, on l'emballe. Et puis, en général, il est encéphalopathique, donc il ne bouge pas. Et puis, on le met dans l'IRM comme ça. On peut rester maximum une heure là-dedans, parce qu'on a mesuré la température, et puis l'IRM ça chauffe, parce que ça marche avec les protons du corps humain, mais ça chauffe pas plus que 0,5 degré avec ça. On sait qu'il faut pas rester plus qu'une heure, parce que oui, là ça chaufferait plus. Donc à jour 2, on reste maximum une heure. Nos IRM durent une heure, parce qu'on fait plein de séquences de recherche, là, en plus des séquences de base. Et puis, là, on peut ressortir. Et on a notre imagerie. C'est super intéressant. Oui, vas-y. À vrai dire, moi, j'allais complètement shift gear, comme on dit, là, changer de direction parce que je sais que fais de la recherche aussi, parce que j'ai vu que tu avais reçu du support de la Bill & Melinda Gates Foundation. Puis, d'habitude, c'est du support surtout en lien avec des recherches en santé globale, on va dire. On a eu récemment aussi notre dernière entrevue avec quelqu'un qui fait de la santé globale, Michel Mfwana, qui travaille beaucoup à Kinshasa et au Congo dans le contexte de certains hôpitaux pour sa fondation Une Chance de Vivre. Je me demandais, toi, c'est quoi qui t'a poussé à faire un peu de la santé globale et c'est quoi exactement que tu fais en lien avec tout ça ? Je peux interrompre une seconde avant qu'on… Je voulais poser une dernière question sur l'image. Ah, vas-y, vas-y, go. Mais parce que je vois que tu pars dans une autre direction complète, je n'ai pas très envie de revenir. Allez. Avant de parler… Je suis désolé, Gabriel, vraiment, je m'excuse. Go, go, go !
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J'aime bien cette question parce que c'est une question que j'avais la même que toi. Et puis, justement, là, ce que je trouvais un peu frustrant, c'est que, en fait, l'imagerie qu'on mesure, c'est l'imagerie conventionnelle on mesure la diffusion et puis en général on fait une spectroscopie parce que c'est ça dans tout pour l'hypoxie ischémique en céphalopathie là c'est ça qui ont été marqués comme des prédicteurs du neurodéveloppement le problème c'est que la spectroscopie tout ça c'est des mesures qui sont bonnes pour jour 4 ou 5, et puis si on se base justement sur les changements de l'asphyxie. Mais là, si on veut réparer, c'est sûr qu'au jour 4 ou au jour 2, enfin au jour 2, on n'aura pas commencé le traitement, mais au jour 4, on n'aura pas encore vu l'effet, parce que réparer, ça va prendre sans doute plus de temps que prévenir, et puis que juste regarder. Donc l'idée c'était ça, c'était de se dire comment est-ce que je vais pouvoir mesurer. Donc là, c'était de nouveau le parallèle entre les rats et les humains. Chez les rats, qu'est-ce que j'ai fait ? J'ai mesuré la taille du cerveau et comment il grandissait à long terme, j'ai mesuré la myéline et puis j'ai mesuré un peu la microstructure du cerveau en mesurant les cellules. Maintenant, je ne peux pas faire ça chez les bébés parce que je ne peux pas prendre leur cerveau. On veut leur laisser. Donc, comment je peux le faire ? L'idée, c'est qu'avec l'IRM, il y a des techniques maintenant chez les adultes qui permettent de faire la même chose qu'on a fait chez les rats, mais certaines de ces techniques n'étaient pas encore appliquées aux nouveaux-nés, parce que de nouveau, un nouveau-né, c'est un petit cerveau qui s'est organisé différent. Alors, pour voir les images, puis pouvoir les analyser, des fois, c'est plus compliqué. Donc, il y a plein de choses qui existent, mais c'était ça. Alors on a essayé trois choses qu'on pense qui sont peut-être prometteurs, et c'est des articles à venir. On a mesuré la myéline dans le cerveau. En général, les plus petits que ça avait été mesuré, c'était six mois. Nous, on a réussi à le faire pour les nouveaux-nés. Là, on a publié un article. On montre que la myéline est endommagée chez les nouveaux-nés. Et puis, ce que nous, on a fait aussi différent, c'est qu'on fait jour 2 l'IRM, on le fait à jour 10. Nous, c'est notre IRM clinique. Mais pour la recherche, on le répète encore à jour 30. Parce que l'idée, c'était comme les rats. On mesure plus tard ce qui peut être mesuré. Donc là, il faut qu'on répète l'IRM à jour 30. Et puis dans le même article que tu as mentionné, on avait fait ça. Normalement, à jour 30, on voit la même chose qu'à jour 2 et à jour 10. Là, on se dit, si on met le médicament, est-ce qu'à jour 30, on va voir quelque chose de différent chez ce même bébé ? Donc là, on mesure la myéline. L'autre chose qu'on a fait, c'est qu'on a mesuré la croissance du cerveau pendant ce mois, parce que pendant les deux premières années, le cerveau doit grandir. Donc là, on a utilisé la méthode de Kidokoro pour mesurer le cerveau, puis se dire, si on pouvait appliquer, ça c'est quelque chose de simple, que les gens pourraient faire facilement chez eux, et puis mesurer, puis voir dans quelle courbe se trouvent. Puis finalement, on fait de l'imagerie par tensor de diffusion ou je ne sais plus comment on dit ça en français maintenant. Et puis, là aussi, on voit les changements à jour 30. Donc, on pense qu'en fait, la spectroscopie, pas tellement. Pourtant, on se disait, il y a du NAA qui va apparaître. Peut-être on peut mesurer. Là, on est en train de finaliser, mais ça n'a l'air pas aussi prometteur que les trois autres. La croissance du cerveau, la myélinisation, qui est l'étape qui doit se faire après la naissance, et puis la microstructure, ça a l'air où on retrouve les mêmes choses qu'on a trouvées chez les rats. Et il y a assez de myéline chez le nouveau-né ? Parce que d'un point de vue embryologique, ce n'est pas idéal apparemment. Oui, c'est ça. Il n'y a pas tout le cerveau. Mais là, ce qu'on a réussi à montrer, c'est que dépendant des régions du cerveau, celles qui sont déjà myélinisées, comme les bras postérieurs des capsules internes, et puis d'autres structures qui sont déjà myélinisées, ça s'était endommagé par l'asphyxie. Celles qui allaient se myéliniser, D'accord. Merci. Ok, t'as pas besoin de reposer ta question, Gabriel. Je la remettrai directement. Tu posais une question, tu voulais enchaîner, changer... Ah non, j'adore. Tu avais posé la question par rapport à la santé internationale, Global Health et tout ça. Là, tu parlais d'Abil et Melinda Gates Foundation et tout ça, donc je vais laisser Pia répondre et je mettrai ta question, je t'économise. Tu vas tout coller ça, ouais, super. Il va faire de la magie techno. Là, ce qui s'est passé, c'est qu'en fait, avec l'étude sur le dénil, là, surtout chez les animaux, en 2018, Bill et Melinda Gates, ils avaient organisé un meeting pour voir toutes les... inviter tous les gens qui faisaient la recherche sur des médicaments pour essayer d'améliorer l'asphyxie. Ils m'ont trouvé, moi, avec le Sildenafil. Il y avait tous les autres, l'érythropoyétine qui était invitée, des autres molécules. Tout le monde était là, ceux qui faisaient aussi la recherche basique parce qu'ils voulaient mettre dans une même pièce tous les gens qui faisaient la recherche sur trouver des traitements, que ce soit basique, recherche clinique et tout ça. Et après le meeting, on pouvait soumettre une proposal. Puis là, ils essayaient de combiner les gens ensemble. Donc, il y avait des gens qui travaillaient déjà au Nouganda pour étudier les asphyxies, mais sans faire de traitement. Donc là, ils m'ont combiné avec une personne et puis, en fait, notre proposal a été choisi par eux, puis c'était de faire l'étude de phase 1 du sildénaphile en Ouganda. Donc là, où il n'y a pas l'hypothermie, donc là, c'est sildénaphile versus rien. Et puis, là, on est en train de faire cette étude de phase 1 qui, bien sûr, a d'autres challenges que l'étude au Canada. Eux, ils avaient... En Canada, ils avaient eu peur de mettre du sildenafil pour les side effects. Là-bas, ils l'utilisent tout le temps, ça, ça ne leur faisait pas peur. Mais définitivement, leur prise en charge des nouveaux-nés asphyxiés est bien différente de l'Europe ou du Canada ou des États-Unis parce qu'ils n'ont pas autant de ressources.
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D'ailleurs, vas-y Ben, tu administres le médicament à des patients en Afrique dans ce cas de figure-là d'hypoxie néonatale ? Je veux dire, est-ce que vous utilisez par voie orale ou est-ce que vous allez trouver accès aux voies intraveineuses ? C'est comme ça qu'on a bâti l'étude. L'idée, sildénafile, c'est pas cher. Ça coûte presque rien maintenant que ça n'a plus vraiment de marque officielle. Puis, exactement, ça peut être donné par la bouche. On n'a pas besoin d'une intraveineuse. C'était ça l'idée, pourquoi c'était sexy, le sildénafile, pour moi, à l'origine. Parce que si ça marche, ça pourrait être appliqué partout. Donc là, l'idée, c'est la même chose. Quand on a construit l'étude animale, on s'est dit, on veut faire comme chez les enfants. Donc on a pris un tube de gavage de la néonate, on l'a coupé, puis on a gavé les rats avec notre sildénaphile. Oui, c'est sûr, peut-être que ça rentrera moins bien, la biodisponibilité sera moins bonne qu'un intravenous, mais on voulait faire la vraie vie. Et puis là, en faisant la phase 1, on le donne par gavage. Attends, chez les bébés au Canada, vous le donnez en gavage aussi ? Oui, et puis chez les bébés en Ouganda, par gavage aussi. Donc, un tube de gavage, tout le monde peut mettre ça. Tout le monde peut être entraîné à mettre ça, à checker que c'est dans l'estomacac et puis le donner. Il y avait l'idée que ça serait moins bien absorbé par l'hypothermie, donc c'est pour ça que la phase 1, on a collaboré avec Dr. Eiffli d'Allemagne, qui est un Suisse exilé en Allemagne, et il a été super parce que lui, il avait étudié beaucoup de molécules, là, dans le sildénnafile chez les adultes. Et là, toutes ces techniques, donc, on a pu mesurer dans le sang, là, au Canada. Bien sûr, au Canada, on prenait onze prélèvements par enfant. En Ouganda, là, c'est un peu plus compliqué et pas possible parce qu'ils n'ont pas des voies veineuses ombilicales. Donc là, on a fait la méthode comme pour le PQU, là, où c'est avec des gouttes de sang sur un papier buvard et il va faire l'analyse de la pharmacodynamique comme ça. D'accord. Au contraire, ça ne semblait pas fonctionner dans ces contextes-là. Et donc, la plupart de ces zones avec des ressources, des défis au niveau des ressources, finalement, de trouver des solutions pratiques et faciles, ça pourrait vraiment améliorer le devenir de ces patients-là. Mais moi, une des questions que je me posais, c'est comment tu as établi les partenariats avec ces équipes-là ? Pourquoi en Ouganda en particulier ? Est-ce que les défis en lien avec la recherche, justement, dans ces milieux-là, pour impliquer, etc. J'adorerais entendre parler un peu plus parce que, comme chercheur moi-même, en milieu canadien, je me demande toujours comment établir ces liens, comment établir ces ponts avec ces communautés, engager la recherche dans ces milieux de ressources, d'avoir un petit peu de ton expérience, de ta sagesse là-dessus, ça serait vraiment super. Je ne sais pas si j'ai de la sagesse là. Plus les années passent, plus moi je suis sage, j'ai l'impression, parce que je vois la vie différemment, moins naïvement que quand j'étais plus jeune, il me semble. C'est ça, à travers la Bill & Melinda Gates Foundation, on a été matché avec quelqu'un qui faisait sa recherche en Ouganda. C'est comme ça qu'on a trouvé l'hôpital. Le match n'a pas forcément marché, mais on a trouvé l'hôpital et finalement, on a trouvé les personnes qui travaillaient dans l'unité néonatale là-bas, qui étaient très motivées. On a commencé l'étude au milieu du Covid. Donc ça, ça a aussi limité le fait, parce qu'on ne pouvait plus voyager là-bas. Donc la bonne chose du Covid, c'est que les zooms et tout ça, ça marche bien mieux. Donc on a pu entraîner toute l'équipe là par zoom. En fait, je n'ai jamais été en Ouganda, je dois le dire, parce que si je devais m'occuper de ma fille ici. Donc là, on les a tous entraînés. Ils sont très motivés, mais ils ont même appris à faire des ultrasons de la tête et des ultrasons cardiaques, traînés par Gabriel et Annie Lapointe. Là, on a réussi à faire ça en distance et on arrive à leur donner du feedback et comme ça, on enrôle les patients. Il faut dire que c'est ça, le milieu est tellement différent. Ils ont soit des bébés pas très malades et puis nous, il faut qu'ils soient assez malades pour qu'on les enrôle, soit des bébés très très malades avec un A et G qui est complètement plat et qui ne survit pas. C'est intéressant parce qu'ils n'ont pas beaucoup de bébés qui sont un peu au milieu. Nous, on sélectionne les bébés d'entre-études pas basés sur le Sarnat parce que en tout cas au Canada, moi je ne trouvais pas ça très reliable parce que ça dépend du physicien et tout ça Donc, on les sélectionne avec un A et G. Il faut être un A et G modéré ou sévère. Donc, on a décidé d'utiliser la même chose en Ouganda pour faire l'étude exactement la même chose. On leur envoie le médicament qui reste coincé à la douane régulièrement pour que ça soit exactement le même médicament et tout ça mais l'idée c'est ça ils n'ont pas beaucoup de modérés ça c'est ceux qu'on essaye d'enrôler parce qu'on sait qu'ils survivent chez eux et les sévères il y en a beaucoup qui meurent parce qu'une fois qu'ils ont des convulsions, ils ont un petit ventilateur, mais ils ne peuvent pas l'utiliser beaucoup. Puis, ils nourrissent encore les bébés, même s'ils sont encéphalopathiques. C'est ça, les besoins. Et puis aussi, les attentes des parents sont très différentes. Oui, à vrai dire, j'allais comme changer encore une fois de direction et je pense que j'aimerais finir avec, en tout cas, pour mes questions, je voulais parler un peu de l'implication des parents comme dans ta recherche, l'inspiration comme des parents, des familles. Est-ce que tu as eu des parents qui se sont impliqués ? Est-ce que tu as eu des parents ou des familles qui... Comment tu parviens à créer un lien avec cette communauté parentale ? Qu'est-ce que tu penses pour nos parents futurs qui passent à travers justement ce contexte difficile, que ce soit au Canada ou que ce soit aux États-Unis, mais que ce soit aussi en Ouganda ? Ta perspective sur justement, on parle de plus en plus de family-based intervention, on parle de plus en plus d'avoir les familles qui s'impliquent, on parle de holding during therapeutic hypothermia. Donc, toi qui travailles beaucoup avec ces populations, comment tu impliques cette perspective parentale ? On a fait plusieurs choses. Il y a quelques années, on a fait le website que tu as mentionné, Neobrain Parents, parce que je trouvais qu'il n'y avait pas beaucoup d'informations à l'époque pour les parents.
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Depuis quelques années, là, il y a O.HI qui a beaucoup grossi, qui regroupe plein de parents. Puis là, à travers mon rôle dans la Newborn Brain Society, on est en train d'essayer de pousser parce que l'idée, c'est aussi que le management de ces bébés au Canada aux Etats-Unis mais partout en Ouganda aussi n'est pas le même d'un docteur à l'autre ou d'un hôpital à l'autre et puis peut-être là dans le management pendant les 4 premiers jours de vie l'idée c'est que on pourrait aussi l'améliorer pour optimiser, parce que l'idée c'est ça, si on veut réparer, il faut aussi traiter optimalement ces bébés. Donc là j'ai essayé de faire un... j'avais revu les données localement, mais avec Newborn Brain Society, l'idée c'est peut-être de construire une database internationale, nationale, internationale, où on pourrait comparer les traitements et les améliorer. Et là, OPA-HHAI est venu avec, et l'idée, ce serait qu'il y aurait une partie aussi remplie par les parents, pour voir qu'est-ce qui est important pour eux à distance, et puis pour mieux comprendre comment on peut les aider et les supporter le long du chemin, parce qu'il y a beaucoup de choses dans la NICU. Il y a un peu de suivi après, puis après, ils sont laissés à eux-mêmes. Là, on a obtenu une grande pour une autre étude avec docteur Marie Brossard-Racine, où on va faire revenir tous ces bébés. Maintenant, sera des enfants à 9 ans, pour regarder leur cerveau, leur développement, et puis voir, parce que justement, au PFAE, ils ont dit par exemple qu'il y avait beaucoup de cas d'épilepsie, mais c'est sûr que c'est des anecdotes pas suivies régulièrement pour toute une cohorte. Et puis ça nous aiderait aussi, nous, néonatologistes, quand on a un de ces IRM, puis on essaye de prédire, est-ce que nos prédictions sont vraiment justes ou pas? En fait, est-ce que ce qu'on prédit est important pour les parents? Il y a tout plein de questions comme ça qui ne sont pas encore répondues. Ça, c'est un autre côté de la recherche que j'aime bien. C'est peut-être si on pourrait améliorer ce qu'on fait dans l'ANIQ, comment on discute ces IRM, le faire de manière plus homogène, que tout le monde soit d'accord d'une manière de le faire et puis qu'on le fasse pour que ça soit utile pour les parents, je pense qu'y a pas de souci là-dessus. Et il y a plein de choses, des vidéos, des conseils, des témoignages, etc. Donc c'est super utile. Et moi, ce qui m'intéresse dans ce que tu viens de dire en dernier, Pia, c'est de dire la manière dont on discute de l'IRM pour beaucoup d'entre nous. Malheureusement, des fois, ça se résume un petit peu à régurgiter l'interprétation du radiologue. Donc, dans un monde idéal, ça ressemble à quoi ? Et où est-ce qu'est le gap dans la connaissance qu'on devrait développer, nous, en tant que néonatologues, de dire, voilà, il faut que j'apprenne peut-être cette partie-là pour pouvoir donner une information plus tangible aux parents ? Le gap, nous on avait fait une autre étude avec Éthique où on a fait un survey des néonatologues mais aussi des parents et, pour voir les difficultés d'un côté et de l'autre. Et puis, les parents, on les avait fait le survey quand ils avaient deux ans, en se disant, qu'est-ce que vous avez retenu de cette discussion ? Et puis, est-ce qu'en fait, ça ressemble à ce qu'on vous avait dit ou pas du tout ? Et puis, il y en a où ça ressemblait, mais il y en a où ça ne ressemblait pas du tout. C'est sûr que pour tous, la plupart des gens, c'était une discussion importante. Il y en a beaucoup, ils ne se souvenaient même plus qui étaient là avec eux, si c'était un médecin, si c'était une infirmière praticienne et tout ça. Et puis le message n'avait pas l'air toujours consistant entre les différentes personnes. Il y en a qui ont dit que ça avait un peu gâché tout l'espoir qu'ils pouvaient avoir et que finalement, ce n'était pas si pire que ça. Je pense qu'il y aurait quelque chose à faire là, mais de nouveau l'idée c'est que localement on peut construire une solution, mais ça serait intéressant de construire ça à un niveau national ou international où chaque côté rentre dedans et dire qu'est-ce qui est utile, et puis on pourrait peut-être construire comme un cours qui permettrait de dire, ah ben on a ce rapport du du radiologue, et même l'idée, ce serait ça, peut-être le rapport du radiologue devrait être écrit de manière consistante, parce qu'il y a des radiologues qui mettent plein de détails, puis il y en a que c'est normal, pas normal. Donc là, peut-être, un, travailler sur les rapports pour que ça soit une manière pour nous, néonatologistes, qu'on puisse rendre l'information, de réfléchir comment on la rendrait et puis la rendre consistante d'un endroit à l'autre, pas qu'on soit à Montréal ou en Floride ou autrement, puis que le message soit différent et puis que les parents aient quelque chose à dire pour qu'on soit sûr qu'on inclut ce qui est important pour eux, pour leur donner de l'espoir, puis pour leur aider à passer ce cap, parce que finalement, nous, on s'en occupe en néonatologie, mais c'est eux qui vont vivre avec cet enfant toute leur vie. Donc, tu parles d'un article qui avait été écrit avec Ariel Cassio dans E Neurological Sci, publié en 2022, et on mettra évidemment l'article dans les notes de l'épisode. Une des conclusions de l'article, comme tu dis, c'est vraiment de standardiser un petit peu l'approche, mais surtout, il y a un moment où les choses qui ont été identifiées, donc il y a l'approche interdisciplinaire, ça je pense que c'est toujours l'idéal, mais il y a quelque chose qui est mentionné, c'est-à-dire que tu mentionnes « formal training », une formation dans ce sujet-là. Si aujourd'hui, moi je suis néo-dynatologue, j'aimerais m'améliorer un petit peu, tu m'enverrais vers quelles ressources pour essayer de faire la connexion entre ce que va dire le radiologue et donner une estimation appropriée de la prédictabilité de l'IRM chez ces familles-là. Quel état ? Ça n'existe pas encore. Ah ben non ! Il y a des cours sur l'IRM, il y a la conférence de la Newborn Brain Society, il y a d'autres conférences comme ça, mais des fois, ça manque ce connect avec ce qui est important pour les parents. Et puis, je pense que c'est quelque chose qui devrait être développé. Là, ce n'est pas encore fait de mon côté. Ce n'est pas à paraître sous peu. Je pense que c'est un travail un peu plus compliqué que ça. Puis, si on avait cette database qui permettrait de montrer de manière générale que c'est un problème, on pourrait développer ça. Mais dans l'attente, il y a les congrès de Newborn Brain Society et de Neonatal Neurocritique Alkaire qui donnent, par ceux qui ont fait beaucoup d'imagerie, qui montrent les différents types d'imagerie, puis au moins on peut se maintenir à un niveau avec ça, mais je pense que ça manque peut-être ce corréla avec le pronostic, parce que ce qui est pronostic pour nous n'est pas forcément la même chose pour un parent.
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On en a parlé souvent, mais par exemple, chez les prématurés, chez les patients qui ont des maladies cardiaques, des maladies du point de vue pulmonaire comme l'hernie diaphragmatique, ce que nous, on regarde comme néonatalogiste à l'unité néonatale et la perspective parentale, familiale et des patients, il y a souvent une déconnexion. C'est sûr qu'il y a une zone où est-ce qu'on vient se mêler, mais il y a quand même une déconnexion et je pense que ça va être notre devoir comme communauté scientifique et de médecins d'aller chercher à reconnecter avec ce qui est important pour ces familles et ces patients. Et donc, si je peux me permettre une dernière question, je sais que le temps file, mais qu'est-ce qu'on sait de cette population de patients ? Jusqu'à où ? Parce que, évidemment, l'hypothermie thérapeutique, c'est quoi ? C'est depuis 2005, 2008, les études qui ont été publiées, puis finalement, l'adoption de la thérapie à l'échelle internationale, du moins dans la médecine occidentale. Qu'est-ce qu'on sait de ces populations-là d'enfants au long terme ? Je ne parle pas au long terme à deux ans ou à quatre ans, mais je me dis, est-ce qu'on a des données ? Est-ce qu'on sait des choses ? Est-ce qu'on a des informations sur la perspective de ces enfants-là ? Mais vraiment au plus long terme, c'est-à-dire quand ils arrivent quasiment à la préadolescence, parce qu'on a des patients maintenant qui doivent bien avoir 12, 13, 14 ans. Est-ce qu'on a des informations sur comment ces patients évoluent ? C'est ça, les études publiées, c'est jusqu'à 6 ans. Là, je crois qu'il y a des groupes qui travaillent jusqu'à 9 ans. Il y a une étude qui a été publiée en novembre avec un très petit petit sample. Et puis, je pense qu'il y en a d'autres qui vont s'en venir. C'est parce que c'est devenu standard of care il y a 10 ans. Donc, ces patients ont maintenant 10 ans. Donc, je pense qu'il reste plein de choses à apprendre. Puis là, l'idée, c'est qu'en plus, avec le sildenafil, maintenant, on va réparer. On change peut-être ce que l'IRM veut dire, ça a posé aussi plein d'autres questions éthiques, parce que le pronostic, on ne voit peut-être pas tout la réparation qui est en train de se faire, et est-ce qu'on change ça, ça le rendra encore plus compliqué, donc je pense que c'est toutes des choses à à voir dans les années à venir et puis qui ne sont pas encore complètement répondues. Mais définitivement, si on essaie de réparer le pronostic de ces mêmes images qu'on voyait, ça pourrait changer. Moi, je n'ai plus trop d'autres questions. Je pense qu'il faut laisser Pia aller se mettre au travail parce que moi, j'attends vraiment ce webinar sur comment interpréter l'IRM. Je pense que tu t'es mis en avant là et avec le travail que tu fais sur Neo Brain Lab et sur Neo Brain Parent, il y a vraiment la place. Donc, je ne sais pas si, Gabriel, toi, tu avais d'autres questions pour Pia avant de... Non, c'était vraiment clair. Merci, Pia, de t'être joint à nous et d'avoir partagé un petit peu ton parcours et ton expérience. C'était super intéressant. Merci beaucoup à vous deux. Oui, et bravo parce que tu as un parcours exceptionnel. La qualité de chaque publication, comme j'ai dit, c'est toujours fait de manière excellente. Et pour les personnes qui voudraient en savoir plus, on va rappeler les deux sites dont on a parlé. Donc, il y a le neobrainlab.org et il y a neobrainparent.org parent au singulier. On mettra tous ces liens dans la page de l'épisode. Et sur ces sites, il y a toutes les informations pour te contacter. D'ailleurs, si vous allez dans la page équipe, il y a les emails, ton numéro de téléphone je ne sais pas si j'aurais fait ça moi mais ce n'est pas grave mais voilà donc toutes les informations sont là Pia merci beaucoup d'être venue avec nous et podcast. Si vous avez aimé cet épisode, laissez-nous un commentaire ou une revue sur l'application Apple Podcast. Vous pouvez trouver d'autres épisodes de l'émission sur Apple Podcast, Spotify, Google Podcast ou l'application podcast de votre choix. N'hésitez pas à nous envoyer vos questions, commentaires ou suggestions par e-mail à notre adresse necupodcast.gmail.com Vous pouvez contacter l'émission sur les réseaux sociaux ou directement à travers notre site internet www.l'incubateur.org. Ce podcast ne doit pas être interprété comme un conseil médical. Si vous avez des préoccupations d'ordre médical, veuillez consulter votre médecin ou professionnel de santé. Merci.
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Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, le podcast de la Société Française de Rheumatologie. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Bruno Fautrel, chef du service de Rheumatologie de l'hôpital de la Pitié à Paris, pour aborder avec nous le diagnostic de la maladie de Steele. Professeur Fautrel, bonjour. Bonjour. Alors, professeur Fautrel, pour entrer tout de suite dans le vif du sujet, quels sont les symptômes qui pourraient faire évoquer une maladie de style ? Alors déjà, c'est important de dire ce que c'est le principe de la maladie de style. C'est une maladie qui peut toucher les enfants ou les adultes, plutôt les adultes jeunes, et c'est lié à une anomalie de l'immunité innée, c'est-à-dire la première ligne de défense du système immunitaire qui s'oppose à l'immunité acquise, c'est-à-dire quand on développe des anticorps spécifiques d'un agent infectieux par exemple. Dans cette maladie, il y a une activation anormale de cette immunité innée et les signes les plus spécifiques, c'est de la fièvre qui revient de façon récurrente plusieurs jours de suite, surtout le soir, et ça peut s'étendre sur plusieurs semaines. Ça peut être des éruptions cutanées au moment de la fièvre. De temps en temps, ça peut prendre une forme un petit peu urticarienne. Ça peut être des douleurs musculaires ou des douleurs articulaires, voire des gonflements articulaires, un peu comme on peut avoir dans certaines maladies infectieuses comme la grippe ou comme certaines maladies virales. Et puis, sur le plan biologique, il y a surtout beaucoup d'inflammations. Donc, ça veut dire une augmentation de la vitesse de s'alimentation et de la CRP qui sont des marqueurs biologiques de l'inflammation. Une augmentation des globules blancs qui sont principalement les polynucléaires neutrophiles et les macrophages, c'est-à-dire des cellules non spécifiques d'une agression particulière, l'immunité acquise, donc où on développe des anticorps, ça repose beaucoup sur les lymphocytes, ce qui n'est pas le cas dans la maladie de SID. Et puis, un certain nombre d'autres symptômes qui peuvent être assez nombreux. Il peut y avoir un mal de gorge, il peut y avoir des perturbations hépatiques, il peut y avoir des atteintes cardiaques, des atteintes pulmonaires, des atteintes de la coagulation, énormément d'atteintes ensuite. Le point caractéristique, c'est cette inflammation clinique et biologique qui survient de façon répétée plusieurs jours de suite, volontiers le soir en fin de journée, avec les gens qui ont finalement une grippe tous les jours et ça se prolonge pendant plusieurs semaines comme ça. Et quels sont les signes qui font redouter une gravité de la maladie ? Alors bien évidemment, plus il y a de la fièvre, plus il y a d'inflammations et des symptômes intenses et plus il y a une possibilité de maladie grave. Et puis après, c'est surtout quand on fait le premier bilan, nous, à l'hôpital, où l'on va identifier une atteinte hépatite particulièrement grave. Ça peut aller jusqu'à ce qu'on appelle une hépatite fulminante, avec une destruction rapide du foie. Il y a eu des cas où il a été obligé de faire des greffes du foie en urgence. Il y a également une autre complication qui est fréquente, surtout chez les enfants, mais aussi chez les adultes, et qui peut être très grave, ce qu'on appelle un syndrome d'activation macrophagique. Les macrophages sont tellement activés qu'ils se mettent à détruire les cellules de la lignée sanguine au sein de la moelle osseuse et vous avez une diminution de tous les globules blancs, une diminution des plaquettes, des risques de saignement, donc un tableau extrêmement sévère. Et puis ensuite, il peut y avoir des atteintes un peu plus spécifiques d'organes, notamment des atteintes pulmonaires ou des atteintes myocardiques qui sont donc à risque d'aboutir à des détresses respiratoires ou à des insuffisances cardiaques. Alors face à ces symptômes, professeur Fautrel, comment affirmer le diagnostic et éliminer les diagnostics différentiels ? Alors ça c'est probablement la chose la plus complexe dans cette maladie. Il n'y a pas un marqueur que l'on va dire pathognomonique de la maladie, c'est-à-dire qui permet de dire il y a telle anomalie, donc c'est sûr c'est cette maladie, il n'y a pas un marqueur que l'on va dire pathognomonique de la maladie, c'est à dire qu'il y a telle anomalie donc c'est sûr c'est cette maladie. Les symptômes que je vous ai décrit finalement, c'est les symptômes d'infections qui sont non spécifiques, de la fièvre ou une éruption, on peut voir ça dans plein de maladies, soit des maladies infectieuses, soit des maladies néoplasiques notamment dans le cadre de ce qu'on appelle les syndromes paranéoplasiques, les lymphomes peuvent être associés à ça, certaines formes de cancer notamment également peuvent donner ce type de syndrome paranéoplasique et puis d'autres maladies inflammatoires donc immunologiques peuvent également donner ça, notamment ce qu'on appelle des polymyosites ou certaines vascularites peuvent donner des tableaux. Donc le registre des diagnostics différentiels est très large et lorsqu'on a rédigé il y a quelques années le protocole national de diagnostic et de soins, c'est-à-dire finalement l'avis des experts sur la gestion de cette maladie qui est une maladie rare, on a fait un grand tableau avec tous les diagnostics différentiels possibles et ça fait donc un gros volume de diagnostics différentiels avec un grand nombre d'explorations, d'examens complémentaires à prescrire et à réaliser pour être sûr d'éliminer complètement un diagnostic différentiel, sachant que dans la maladie de cystes, une maladie inflammatoire, donc on va utiliser des traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, si on passe à côté d'une maladie infectieuse, d'une maladie tumorale, on peut être délétère avec ces traitements. Donc c'est vraiment une étape cruciale d'affirmation et de diagnostic et d'élimination des diagnostics différentiels. Et quelle est la prise en charge en pratique d'un patient atteint de maladies de style ? Alors, la prise en charge, je crois qu'il faut vraiment se dire que les centres des références maladies rares ont été faits pour ce type de situation. C'est-à-dire qu'il y a, à travers tout le territoire français, des centres experts dans cette maladie de style et des maladies proches, et ça vaut la peine, dès qu'on évoque ce diagnostic, de contacter un centre de référence. Sur le plan physiopathologique, on a identifié des acteurs vraiment centraux dans cette maladie, notamment l'interleukine 1, qui est une cytokine produite notamment par les macrophages, mais pas uniquement, qui va probablement être centrale pour le déclenchement de cette inflammation. Il y a également l'interleukine 6, qui est un peu moins spécifique. Et puis dans certaines complications, notamment en termes d'activation macrophagique, il va y avoir un rôle important de certains types d'interférents, les interférents de type 2 comme l'interférent gamma, et également de l'interleukine 18. Ça, ça a permis de définir des stratégies.
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Et maintenant, de façon assez rapide, on continue à s'appuyer sur la corticothérapie au tout début de la maladie, mais de façon rapide, on essaie d'utiliser les traitements ciblés, donc des biothérapies, des anticorps monoclonaux, des récepteurs solubles qui sont fabriqués en laboratoire, qui vont cibler l'interleukine 1, ce sera un élément presque pour continuer le diagnostic, parce que c'est très spécifique de cette maladie de SIL ou des maladies proches qu'on appelle des maladies auto-inflammatoires. On peut également utiliser des traitements qui bloquent l'interleukine 6, qui sont moins spécifiques là encore, mais qui peuvent être tout à fait intéressants. Et puis d'autres molécules sont en cours de développement, notamment des agents qui bloquent l'interferon gamma ou l'interleukine 18, mais ça c'est plutôt du domaine de la recherche, ce n'est pas encore disponible de façon courante. Un des points qu'il faut vraiment garder en tête, c'est qu'on a l'impression qu'on a tout compris de cette maladie, ça reste une maladie qui est compliquée à gérer parce que tous les patients ne répondent pas parfaitement au traitement, il peut y avoir des problèmes de tolérance à ces médicaments, donc le départ de la prise en charge est souvent un moment assez, entre guillemets, sportif, où il faut savoir adapter les traitements, surveiller la survie de complications qui peuvent survenir au tout début de l'initiation des traitements. Donc ce n'est pas une balade de santé que la prise en charge de cette maladie, tant pour le patient que pour les soignants. Et ensuite, professeur Fautrel, quel suivi proposer aux patients ? des patients, mais il faut savoir être en contact avec ces centres de référence. Ça se fait au travers de réunions de concertation pluridisciplinaires qui ont lieu au moins une fois par mois, si c'est deux fois par mois. Ça permet comme ça, si l'évolution est bonne finalement, un médecin en ville ou dans un hôpital un peu plus périphérique va pouvoir suivre ses patients de façon assez simple. Mais en cas d'évolution un petit peu surprenante, un petit peu traînante, une réponse qui n'est pas parfaite, qui n'est pas complète, à ce moment-là, il faut savoir interagir avec les centres de référence pour décider sans perdre de temps de la meilleure option thérapeutique, la meilleure adaptation thérapeutique que l'on peut faire pour un patient donné. Il y a, malgré toutes les molécules qu'on a à notre disposition, il y en a eu beaucoup ces dernières années, il reste des patients qui sont, on va appeler ça réfractaires. Maintenant, on utilise moins le mot réfractaire, on utilise le mot difficile à traiter. C'est-à-dire que ce ne sont pas des patients qui vont résister forcément, mais ce sont des patients pour lesquels il y a besoin d'associer des traitements, voire d'augmenter les doses des traitements, parce qu'ils ont une forme un petit peu particulière de la maladie. Et ça, c'est vrai que c'est la meilleure prise en charge, c'est celle que l'on peut faire de façon collégiale, entre le médecin qui est proche du domicile du patient et les médecins experts des centres de référence. La place des centres de référence est vraiment crucialee et ça a été un des grands apports des filières maladies rares. Et pour la maladie de Ski, c'est la filière qui s'appelle FAI2R, F-A-I-2-R, .org, il y a un site. Et ça, c'est vraiment quelque chose qui a permis de fédérer les équipes et d'améliorer la prise en charge des patients. C'est une organisation qui est très spécifique à la France, mais que beaucoup de pays nousisagent. Merci mille fois professeur Fautrel de nous avoir éclairé sur le diagnostic de la maladie de Steele. Quant à nous chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro sur la Minute Rheumato. A très vite !
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Bonjour et bienvenue sur le podcast de Guideline. Je suis Anthony de Guideline.care et cette semaine nous accueillons Dr Boulanger, médecin ORL et nous allons parler de l'autoscopie en médecine générale. Bonjour Nicolas. Bonjour Anthony. Tu as créé une formation en ligne d'une heure sur l'autoscopie en médecine générale qui est disponible sur guideline.ca. Le lien est disponible en annexe de ce podcast. Est-ce que tu peux te présenter s'il te plaît ? Bien sûr. Je suis le docteur Boulanger Nicolas et je suis ORL en libéral sur Nancy. Nicolas, j'aimerais revenir avec toi durant ce podcast sur les éléments clés à retenir sur le sujet de l'autoscopie. Dans la formation, tu nous parles des otoscopes classiques, numériques et des otoscopes pneumatiques. Est-ce que tu peux nous en parler un petit peu, s'il te plaît ? Oui, bien sûr. Les otoscopes classiques, ce sont les otoscopes qui permettent de voir le tympan, mais ils ne permettent pas de faire de capture d'images ou d'enregistrement de vidéos de ce tympan. Donc, a contrario, les otoscopes numériques permettent, eux, soit de prendre une photo, soit de faire une vidéo du tympan, ce qui peut être utile lorsque l'on veut se créer une banque d'archives ou faire un examen comparatif avec un laps de temps entre les deux, les examens du tympan. Et puis, je pense également à la télé-expertise ou à la téléconsultation qui se développe. Donc, les otoscopes numériques permettent ce type de pratique. Et puis, les otoscopes pneumatiques sont les otoscopes qui sont peu connus, peu utilisés dans les pays européens. C'est un peu plus développé dans les pays anglo-saxons. Ce sont des otoscopes qui sont munis d'une petite poire et avec ces otoscopes, on peut adapter cette poire et souffler de l'air contre la membrane du tympan. Et ça permet de s'assurer ou non de la présence de liquide ou d'air dans la caisse du tympan selon la mobilité de la membrane tympanique. Alors tu viens de nous parler de l'autoscope pneumatique, c'est quoi vraiment son point fort alors ? Justement l'autoscope pneumatique donne une nouvelle information supplémentaire. En plus de la visualisation du tympan, il permet de voir si la membrane tympanique est mobile ou non. Et de cette mobilité, on peut en déduire la présence ou non de liquide derrière le tympan. Donc, à l'autoscope pneumatique, on insuffle de l'air. Si la membrane du tympan bouge, c'est qu'il y a une cavité tympanique remplie d'air, donc normale. Et si le tympan ne bouge pas, c'est qu'il y a du liquide derrière le tympan, donc c'est une anomalie, soit dans le cadre d'une otite moyenne aiguë purulente, soit dans le cadre d'une otite séromucueuse. Donc ces otoscopes pneumatiques sont très utiles au quotidien. Ok, compris. Et la plupart des otoscopes aujourd'hui disposent d'un éclairage à LED. Est-ce que c'est un plus ? Oui, bien sûr. L'éclairage LED permet d'avoir une visibilité du tympan de meilleure qualité, avec notamment une meilleure définition des couleurs naturelles du tympan. Effectivement, c'est un plus. Bon, alors on parle d'autoscopie, mais souvent il y a du cérumène qui gêne lors de l'autoscopie. Qu'est-ce que tu conseilles pour l'enlever facilement en consultation ? Alors, je dirais qu'en consultation de médecine générale, il y a deux grands outils qui permettent d'enlever le cerf humain et qui sont pratiques. Il y a les anses LED jetables qui sont très utiles pour les enfants, permettent d'enlever le cerf humain. Ces petites anses LED jetables sont munies généralement de petites figurines sympathiques qui rassurent les enfants. Et puis, l'autre outil, c'est le laveur, laveur d'oreille. Donc, je donne les références des laveurs et de ces anses dans la formation. Et le laveur d'oreille, si votre patient, vous avez une connaissance déjà de son tympan auparavant, vous savez qu'il n'a pas de perforation, il vient vous voir, il y a un bouchon, vous faites un lavage d'oreille avec de l'eau tiède et ça permet de bien visualiser la membrane du tympan dans de bonnes conditions. Très bien. Alors, on vient de parler pratique, mais parlons un peu théorie. Est-ce que tu peux nous rappeler les grands sous-types d'otite moyenne aiguë ? Bien sûr. L'otite moyenne aiguë est divisé en deux catégories. L'otite moyenne aiguë congestive et l'otite moyenne aiguë purulente. L'otite moyenne aiguë congestive, c'est une otite dans laquelle le tympan va être érythémateux, le manche du marteau sera visible, le triangle lumineux également et il n'y aura pas d'épanchement rétro-tympanique. Une otite moyenne aiguë purulente, le manche du marteau disparaît, le triangle lumineux aussi, il y a un bondement de la membrane lié à un épanchement rétro-tympanique. Et donc, je pourrais rajouter aussi qu'avec un otoscope pneumatique, la membrane du tympan est mobile lorsqu'il s'agit d'une otite moyenne aiguë congestive et immobile lorsqu'il s'agit d'une otite moyenne aiguë purulente. Ok, très bien. Alors, plus précisément chez les enfants, quelle est la définition d'une otite séromuqueuse ? Alors, l'otite séromuqueuse, là, on est dans une otite chronique. Donc, il convient de ne pas se tromper, de ne pas prendre pour synonyme la présence d'un épanchement rétro-tympanique et l'otite séromuqueuse. Je m'explique. Une otite séromuqueuse, c'est la persistance d'un épanchement rétro-tympanique au cours de deux consultations au moins distantes de trois mois d'intervalle. Lorsque vous voyez un épanchement rétro-tympanique chez un enfant, il convient de recontrôler cet épanchement plusieurs mois après. Généralement, les épanchements sont très fréquents avant l'âge de 6 ans pendant la période auto-grivernale. Si c'est le cas, recontrôlez au printemps. Et à ce moment-là, si l'épanchement est toujours présent, vous pourrez affirmer le diagnostic d'otite séromuqueuse devant cette persistance. Alors, on vient de parler des otites chez les enfants. Parlons un petit peu des otites chez l'adulte. Comment différencier une otite externe d'une otite moyenne aiguë ? Alors, une otite externe, c'est une otite, on va dire, sans fièvre. Il s'agit d'une otalgie qui est exacerbée lors de la pression du tragus ou lors de la traction du pavillon de l'oreille en arrière. Une otite moyenne aiguë, c'est une otite avec une otalgie et des signes généraux, une fièvre. Otite externe, otalgie sans fièvre et exacerbation de l'otalgie à la pression du tragus.
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Quel est le traitement dans ce cas d'otite externe ? L'otite externe nécessite un traitement local. L'otite moyenne aiguë, à contrario, nécessitera un traitement général, soit symptomatique, soit par antibiotérapie, selon les recommandations de l'HAS. Mais l'otite externe, il n'y a aucune indication d'un traitement général. Le traitement général ne sera en plus pas efficace dans l'otite externe. Le traitement local consiste en gouttes auriculaires de floxacine pendant une semaine. Mais bien souvent, le conduit auditif est virtuel. Il y a un œdème très important de la peau du conduit, ce qui limite l'efficacité des gouttes auriculaires. Dans ce cas-là, il ne faut pas hésiter à adresser le patient ou si vous avez en médecine générale des pansements de type pop auriculaire, placez un pansement de type pop et ensuite le patient pourra placer les gouttes sur ce pansement qui permettra de faire diffuser le principe actif de l'antibiotique au niveau de la peau du conduit. Et si vous n'avez pas ce pansement, n'hésitez pas à adresser chez un médecin ORL qui pourra placer celui-ci dans le conduit pour une meilleure efficacité de ce traitement local. Ok, compris. Une dernière question sur le sujet médical. Est-ce que tu peux nous rappeler ce qu'est une otite cholestéatomateuse ? Bien sûr, une otite cholestéatomateuse, c'est une otite chronique qui se caractérise par la présence d'épidermes dans la caisse du tympan. Donc, l'épiderme est une structure normale lorsqu'il est présent au niveau du conduit auditif externe. C'est la peau du conduit auditif. Mais la présence de cette structure normale dans une situation anatomique anormale, c'est-à-dire la caisse du tympan, de l'autre côté du tympan, cette présence devient pathologique. Et l'épiderme, lorsqu'il est dans la caisse du tympan, va se comporter comme une lésion pseudo-tumorale avec une lise des structures qui seront à son contact. C'est pour cela qu'une otite chronique cholestéatomateuse peut engendrer des surdités de transmission par l'ise des osselets. Il est très important, en cas de suspicion d'otite chronique cholestéatomateuse, d'adresser le patient à l'ORL pour discuter d'une tympanoplastie d'exérèse de ces lésions. Merci beaucoup Nicolas de nous avoir partagé toutes ces connaissances. Passons à quelques questions un petit peu plus perso pour te connaître. La première question, c'est quel est ton aphorisme médical préféré ? Alors, mon aphorisme médical préféré, ce serait, indiquons qu'un professeur d'hématologie sur Nancy m'avait un jour indiqué en cours, c'estvant le bruit du galop, au loin, il faut penser au cheval avant de penser aux zèbres. » Alors, pourquoi je dis ça ? Parce qu'effectivement, dans ce cours, il était question des éthiologies des hyper-éosinophilies, et j'avais peut-être dû donner une cause rare, parce que j'avais retenu un nom de maladie rare et en fait ce professeur m'avait dit non non la réponse est bonne mais c'est pas cette cause là qu'il faut éliminer en premier il faut éliminer les causes fréquentes en premier donc voilà l'aphorisme médical c'est éliminons les causes fréquentes recherchons les causes fréquentes avant de se concentrer sur les choses rares. Malheureusement, la mémoire de l'être humain est en fait ainsi. On a souvent tendance à mémoriser les choses un peu rares, un peu hors du commun, mais en pratique, il faut se concentrer sur les choses fréquentes. En effet, c'est mieux de se concentrer sur les choses fréquentes en premier lieu. Deuxième question un peu plus personnelle, quel est le meilleur conseil qu'on t'ait donné au cours de tes études de médecine ? Alors, le meilleur conseil qu'on m'a donné, je ne vais pas être très original, c'est primum non nocere, c'est-à-dire que, grosso modo, le traitement ne doit pas être pire que le mal. C'est-à-dire que la médecine doit aider les patients, mais il faut se méfier du caractère iatrogène de certaines procédures. Il faut toujours peser la balance bénéfice-risque et l'exposer aux patients. Le meilleur conseil, c'est primum non nocere. Très bien., merci beaucoup Nicolas. On arrive à la fin de ce podcast. Merci beaucoup pour ta participation et félicitations encore pour ta formation en ligne qui permet de faire le tour de l'autoscopie en médecine générale en une heure. Alors, n'hésitez surtout pas à vous inscrire à la formation du Dr Boulanger. Elle est ultra rapide, elle dure une heure. Elle permet de valider votre DPC sur un sujet hyper fréquent au quotidien qui est l'autoscopie et les otites. Au revoir Nicolas. Au revoir Anthony. Au revoir et à la semaine prochaine pour une nouvelle formation et un nouveau podcast. Merci beaucoup à tous, à bientôt.
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Musique Sous-titrage ST' 501 Sous-titrage ST' 501 Sous-titres par Juanfrance
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Bonjour à tous et bienvenue sur la Minute Rheumato, le podcast de la Société Française de Rheumatologie. Aujourd'hui, nous avons le plaisir d'accueillir le professeur Philippe Diodé, PUPH et chef de service de Rheumatologie de l'hôpital Bichat à Paris, pour nous parler des pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde. Professeur Diodé, bonjour. Bonjour. diffuse associée à la polyarthrite thromatoïde. Et récemment, plusieurs travaux ont permis de répondre à cette question. Un premier travail ici d'une étude anglaise sur une cohorte qu'on appelle la cohorte Brille a permis de montrer que finalement, la prise de méthotrexate avait plutôt un effet même protecteur dans cette étude qui était rétrospective sur les cas incidents de pneumopathie interstitiale diffuse. Puis nous, on a fait un travail, là encore, rétrospectif, une étude cas témoin, qui a montré qu'on avait, là encore, une association qui allait dans le sens de la protection, quand on prenait du méthotrexate, sur la survenue d'une PID. Alors, on ne peut pas conclure que le méthotrexate a un effet protecteur, puisqu'on a un design rétrospectif des études. En tout cas, on peut conclure que le méthotrexate en soi n'est pas un facteur de risque. Deuxième information, ces deux études ont montré aussi quelque chose de relativement intéressant et concordant entre les deux études. C'est que les patients qui développaient une pneumopathie interstitiale diffuse et qui recevaient un traitement par méthotrexate avaient un délai beaucoup plus long à l'apparition de la pneumopathie que les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate. Ce qui suggère un effet plutôt bénéfique, en tout cas certainement pas délétère du méthotrexate. Et en pratique clinique, comment dépister les patients qui sont atteints de polyarthrite rhumatoïde et qui ont un fort risque de développer une pneumopathie interstitielle diffuse ? En pratique clinique, ce qu'on sait aujourd'hui, c'est qu'il y a plusieurs facteurs de risque qui ont été identifiés comme étant des facteurs de risque indépendants de survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse au cours de l'APR. On peut différencier ces facteurs de risque en deux grands sous-groupes. Les facteurs de risque qui sont individuels, où on va regarder par exemple le sexe, l'âge, l'environnement et les facteurs génétiques. Et d'un autre côté, les facteurs qui seraient imputables directement à la polyarthrite en elle-même, c'est-à-dire est-ce qu'on a un sous-phénotype de la maladie, est-ce que l'activité de la maladie, est-ce que les traitements de la maladie peuvent favoriser ou prévenir ces pneumopathies intertissiles diffuses. Alors, très rapidement, au niveau individuel, aujourd'hui, tout le monde s'accorde à dire sur le fait qu'un des premiers facteurs, c'est un âge tardif au début de la polyarthrite rhumatoïde, puisque quand on compare des gens qui ont développé une PID à ceux qui n'ont pas développé une PID, on a grosso modo 10 ans, 10 années de différence sur l'âge de début de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients qui ont développé une PID étant plus vieux de 10 ans. Le deuxième facteur qui est reconnu aujourd'hui, c'est le sexe masculin. Le troisième facteur qui semble émerger, c'est l'obésité avec un BMI supérieur à 30 kg par mètre carré. Et puis enfin, le tabac, qui là encore, est un facteur de risque. En général, on considère qu'au-delà de 25 paquets d'années, on a un sur-risque de PID. Le dernier facteur qu'on peut mettre dans la classe des facteurs individuels, c'est la génétique. Il y a un facteur de risque génétique qui est conséquent, qui est le principal facteur de risque en termes de poids. C'est un gène qui s'appelle MUX-5B, il y a un variant qui est présent chez 10% de la population générale. Et quand vous regardez les patients qui ont une PID associée à la PR, ce variant est présent chez 30% de ces patients. C'est un variant qui va prédisposer plutôt à la forme fibrosante de la maladie pulmonaire. Et concernant la maladie rhumatoïde en elle-même, cette fois-ci, quelle est la relation entre l'activité de cette maladie rhumatoïde et la survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse, professeur Diodé ? Voilà, alors ça, c'est quand on regarde l' sacre, si je puis dire, des facteurs de risque, c'est-à-dire les facteurs de risque qui sont imputables au rhumatisme inflammatoire chronique. Et on a maintenant plusieurs études qui ont bien montré qu'on avait une relation directe entre l'activité du rhumatisme inflammatoire chronique et le risque de survenue de pneumopathie interstitiale diffuse incidente. On le connaissait déjà ce phénomène avec d'autres manifestations extratitulaires, mais là ça sort clairement d'un effet quasiment linéaire avec le DAS28. Quand vous regardez, finalement moins les patients sont contrôlés, plus ils sont à risque de voir apparaître cette complication pulmonaire qui est très sévère. Pour conclure, professeur Diodé, où en est la recherche dans ce domaine des pneumopathies interstitielles diffuses dans la polyarthrite rhumatoïde ? On pourrait dire qu'il y a deux pans dans cette recherche. C'est la poursuite finalement de l'identification des facteurs de risque de cette maladie, qu'ils soient génétiques ou environnementaux, pour essayer de mieux comprendre la physiopathogénie de cette maladie. Éventuellement, on espère qu'il pourra déboucher sur des stratégies thérapeutiques adaptées et spécifiques. Et la deuxième chose, j'ai envie de dire, c'est le dépistage, puisqu'on va probablement arriver prochainement à des prises en charge qui sont spécialisées, multidisciplinaires pour ces patients. Il va être important d'être capable de les dépister. Et ça, c'est un domaine de recherche qui est en plein boom, qui consiste finalement à savoir si on est capable, dans une population asymptomatique, d'identifier les patients qui vont être à très haut risque de développer cette complication qui, je le rappelle, aujourd'hui, est la deuxième cause de mortalité dans la polyarthrite rhumatoïde. Merci mille fois, professeur Diodé, de nous avoir éclairé sur ces pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde. Quant à nous, chers auditeurs, nous vous remercions de votre fidélité et nous vous donnons rendez-vous pour un prochain numéro sur la Minute Rhumato. À très vite !
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Cette semaine, nous allons parler d'ostéoporose avec Dr Poivret, rhumatologue à Metz. Bonjour Dr Poivret. Bonjour, je suis Didier Poivret, je suis rhumatologue. Je travaille à Metz et également à l'hôpital de Brié et dans la CPTS de Brié où nous avons mis en place un parcours de soins du patient ostéoporotique, c'est-à-dire fracturé et âgé, qui part de l'hôpital et qui va jusqu'à 4 à 5 ans plus tard, avec les professionnels de santé de ville et le médecin traitant, pour suivre le patient de façon à ce qu'il bénéficie du traitement et à ce qu'il ne récidive pas les fractures. L'enjeu principal de la prise en charge de l'ostéoporose en médecine générale est de la repérer avant le stade de la fracture ostéoporotique. On sait tous que l'ostéoporose est une maladie caractérisée par une double altération, quantitative de la masse osseuse d'une part et qualitative de la micro-architecture osseuse d'autre part. Mais pour repérer ce mécanisme qui finalement est silencieux, il va donc falloir identifier les patients ayant des caractéristiques favorisant la survenue de l'ostéoporose. Alors docteur Poivret, quels sont les facteurs de risque de l'ostéoporose à retenir en pratique ? Les facteurs de risque sont bien individualisés. Il y a des facteurs de risque majeurs d'avoir une ostéoporose. C'est l'âge, bien sûr, comme toutes les maladies chroniques. Une femme sur trois après 50 ans aura une ostéoporose et un homme sur cinq, nous nous sommes protégés par la testostérone qui diminue d'un pour cent par an à partir de cinq ans, alors que les femmes ont une chute brutale au moment de la ménopause des oestrogènes, et donc une diminution de la formation de l'os. Donc l'âge est un facteur important. Les antécédents de fractures du col fémoral chez un parent du premier degré, c'est-à-dire le père, la mère, les frères ou les sœurs, sont également un important facteur de risque. Et puis, nous autres médecins, nous intéresse la notion de corticothérapie. Une corticothérapie de plus de 3 mois à 7,5 mg d'équivalent près de 10 zones est un gros facteur de risque d'ostéoporose. Et également, maintenant, depuis peu, les hormonothérapies du cancer du sein et du cancer de la prostate sont également des facteurs de risque d'ostéoporose qui sont très importants et qui sont pris en compte par les oncologues. Les facteurs de risque moins importants, mais qui comptent aussi, c'est la consommation excessive d'alcool. Les éthyliques n'absorbent pas bien le calcium et ne fabriquent pas bien le ROS. La consommation excessive de tabac. Depuis peu, on s'est aperçu qu'une consommation excessive de tabac est un gros facteur de risque. Une IMC très basse, inférieure à 19, est un facteur de risque. Et puis, des antécédents de troubles du comportement alimentaire, l'anorexie des sujets jeunes et à l'inverse, les chirurgies bariatriques. Plusieurs années après la chirurgie bariatrique ou après le début de l'anorexie, on peut observer un risque d'ostéoporose qui est important. Si vous permettez, je vais vous parler de deux situations cliniques auxquelles on ne pense pas forcément. C'est la fracture du poignet par chute de la femme en général vers 60 ans. Alors nous allons arriver à l'hiver et il va y avoir des fractures du poignet. Les fractures du poignet actuellement sont très bien réparées par les chirurgiens, souvent sans hospitalisation voire sans intervention, mais une sur deux présente une ostéoporose. Donc ils ont conseillé de demander une densitométrie pour toutes les femmes qui ont souffert d'une fracture du poignet. Et puis une perte de taille récente, alors on dit de 4 cm par rapport à la taille de 20 ans, ou de 2 cm récente, et c'est ça qui est le plus important, une perte de taille de 2 cm récente, avec des douleurs dans le dos, doit faire penser à une osteoporose. Ce sont les facteurs qui nous permettent d'évoquer l'hypnose. Donc finalement, on a peut-être le réflexe de mesurer nos patients, nos petits patients lorsqu'ils sont en phase de croissance durant l'enfance, mais il faut également avoir ce réflexe de mesurer les patients de nouveau en deuxième partie de vie pour essayer de déterminer s'il y a une perte de la taille des patients. Alors au-delà des facteurs de risque, quels sont les signes d'appel de l'ostoporose ? Ce sont les fractures dites graves, l'humérus, c'est-à-dire de l'épaule, par une chute, toujours par chute, et une chute de sa hauteur, ce qui n'est pas toujours facile à faire préciser par les patients. Une chute de sa hauteur au niveau de l'extrémité supérieure de l'humérus, du col du fémur, ou bien trois côtes en même temps, tout cela, c'est forcément une ostéoporose, quel que soit le résultat de la densitométrie. Vous savez que la densitométrie, c'est un bon examen, n'empêche que 50% à peu près des fractures du col du fémur ont une densitométrie à peu près normale. C'est pourtant un signe d'ostéoporose certain, même si la densitométrie montre un T-score qui n'est pas tellement diminué. Alors, concernant justement l'ostéodensitométrie, quelles sont les indications de cet examen en 2023, qu'il faut 2023-2024, puisqu'on arrive à la fin de l'année, qu'il faut retenir, et quelles sont les modalités de remboursement de cet examen actuellement ? Alors, l'examen est indiqué surtout s'il y a eu un facteur de risque, si on a repéré un facteur de risque majeur, par exemple une corticothérapie au long cours, il est bon de faire une densitométrie pour savoir si on va atteindre le risque ostéoporotique ou pas. Lorsque le patient a été victime d'une fracture dite grave, donc encore une fois le col du fémur, l'humérus ou trois côtes en même temps, on est certain que c'est une ostéoporose. Mais la densitométrie va nous permettre d'avoir un test-score de départ et de savoir si notre traitement va être efficace ou non. Et puis, lorsque l'on a un facteur de risque majeur dont on vient de parler, ou même un facteur de risque mineur, on peut demander une densitométrie. Elle n'est pas toujours prise en charge par la Sécurité sociale. Alors, il y a un certain nombre de critères qui permettent de savoir si c'est remboursé ou pas. Alors si c'est remboursé quand il y a déjà eu une fracture, mais disons que c'est peut-être un peu tard, c'est remboursé aussi si un parent du premier degré a eu une fracture, c'est remboursé si l'indice de masse corporelle est inférieur à 19, s'il y a eu une ménopause avant 40 ans et si on est soumis à une corticothérapie de plus de 3 mois. Dans tous les autres cas, normalement, ça n'est pas remboursé. C'est un examen qui vaut à peu près 40 euros facturé par l'assurance maladie telle qu'elle.
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Pouvez-vous nous préciser et rappeler ces définitions, s'il vous plaît ? Alors, dans la pratique quotidienne, ce qui nous intéresse, c'est le T-score. Le T-score, c'est une image de la perte osseuse par rapport à l'âge de 20 ans. L'ostéoporose est définie lorsque le T-score est inférieur à moins 2,5. Et elle est grave ou importante lorsqu'il est inférieur à moins 3. Entre un T-score à moins 2, à moins 2,5, on parle d'ostéopénie. Alors les rhumatologues discutent quand même un peu parce que quand on dit une ostéopénie aux patients, ils sont inquiets alors qu'en fait ce n'est pas tellement inquiétant. On se rapproche du T-score à moins 2,5, on refait une densitométrie deux ans plus tard et il n'est pas certain que le T-score va diminuer. Donc ce qu'il faut retenir, c'est que le T-score inférieur à moins de 5 sur l'un des deux sites, c'est une ostéoporose. Les deux sites, c'est la région lombaire et le col du fémur. Si le T-score est inférieur à moins de 5 sur l'un des deux, c'est une ostéoporose. S'il est est inférieur à moins 3 sur l'un des deux, c'est une ostéoporose sévère qu'il va falloir traiter. Le Z-score est beaucoup moins utilisé en pratique courante parce que c'est la perte osseuse par rapport à une population de même âge. C'est utilisé surtout chez les enfants, les sujets jeunes, dans des travaux de recherche et autres, mais en pratique, on ne s'intéresse pas aux T-scores en médecine générale et en médecine libérale. Alors, en dehors de l'ostéodensitométrie, docteur Poivret, y a-t-il d'autres examens, par exemple biologiques, à demander chez un patient ayant des facteurs de risque d'ostéoporose ? Il est bon effectivement de demander un bilan biologique. Ce bilan biologique comportera un bilan phosphocalcique, c'est-à-dire une calcémie, et si cette calcémie est élevée, un dosage de l'apparat hormone, un dosage de la phosphorémie qui doit être fait le matin à jeun, un dosage des phosphatases alcalines et de la vitamine D. Si la vitamine D est basse, c'est-à-dire inférieure à 30 voire à 10 ng par millilitre, il va falloir donner une supplémentation vitaminique et ça favorise une ostéomalacie et donc une élévation du phosphatase alcaline. Il faut s'assurer de l'absence de pathologie hépatique par un dosage des transaminases et surtout une absence d'insuffisance rénale. L'insuffisance rénale est un gros facteur d'ostéoporose en dosant la créatine et le débit de filtrations glomérulaires. Éventuellement, si on a le moindre doute, en particulier si l'état général est altéré, si les douleurs ont lieu la nuit, etc., on éliminera un myélome par une électrophorese et une immunohélectrophorese. Alors, le le travail de Keller-Bunscore est souvent donné en même temps que le résultat de la densitométrie. Toutes les études montrent qu'il n'apporte rien de plus par rapport au T-score. En outre, son utilité et la façon de calculer, surtout, sont très discutées, voire discutables, parce que les différents calculs sont des calculs extrêmement complexes et qui n'ont pas de signification clinique réelle. En tout cas, ça ne va pas changer notre attitude thérapeutique qui est basée sur le T-score. Par contre, quelques machines donnent un VFA, c'est-à-dire un Vertebral Fracture Assessment, c'est-à-dire une radiographie, une sorte de radiographie de l'ensemble de la colonne dorsolombaire qui permet de repérer des tassements vertébraux qui sont passés inaperçus. Un tiers des tassements vertébraux passent inaperçus et ça change l'attitude thérapeutique. Donc, c'est un élément qui peut être important et intéressant. Alors justement, parlons de l'attitude thérapeutique. Quels sont les take-home messages à retenir dans le traitement en 2023-2024 de l'ostéoporose ? Il faut traiter les patients qui sont victimes d'une fracture grave, quel que soit le résultat de la densitométrie, sauf si le T-score est supérieur à moins 1. On peut penser que c'était une chute tout de même à haute énergie, c'est-à-dire d'un escabeau ou quelque chose comme ça. Il faut donc traiter les fractures graves et traiter si sur l'un des deux sites de mesure, lombaire et fémoral, on a un T-score inférieur à moins 3. Entre moins 2,5 et moins 3, on discute en fonction de l'âge, des autres pathologies. Éventuellement, c'est le rôle du rheumatologue de donner un avis, mais là on peut discuter. Alors en première intention, on utilise des diphosphonates. Il existe maintenant une forme qui se prend après le petit déjeuner et qui est bien plus simple pour le patient une fois par semaine qu'autrefois où il fallait rester le matin, un jeûne, debout ou assis pendant une demi-heure, avec parfois des gastralgies du fait d'un passage du comprimé au niveau du cardiaque. Ces effets secondaires n'existent plus sous cette forme gastro-résistante, donc c'est extrêmement intéressant. Il faut toujours faire précéder cette prescription par un bilan dentaire, parce que lorsque l'on effectue une extraction dentaire après au moins trois mois de traitement par diphosphonate, on a un risque minime d'ostéonécrose, mais qui est marqué dans la fiche du produit. Et puis sur internet, il y a une multitude de fake news là-dessus, comme si cette ostéonécrose était extrêmement fréquente. Elle est fréquente lorsqu'on utilise les diphosphonates à des doses 100 fois supérieures en cancérologie, dans des métastases osseuses, où évidemment le pronostic vital est engagé et où l'affaire est beaucoup plus complexe. Mais en matière d'ostéoporose, aux doses qu'on utilise, on estime que c'est une fois sur 100 000 qu'on va avoir une ostéonécrose. Cette ostéonécrose de la mâchoire risque d'arriver en cas d'avulsion dentaire. Les dentistes savent la traiter. Il faut savoir aussi que lorsqu'on effectue une avulsion dentaire après un traitement par diphosphonate, souvent on a un retard de cicatrisation, c'est-à-dire que la cicatrisation osseuse et gingivale va être un peu plus longue que d'habitude. Alors on préconise un bilan dentaire auparavant, s'il faut faire des extractions dentaires, on les fait, pour être sûr que nous avons une bonne cicatrisation gingivale, ça c'est pas de problème, mais aussi osseuse, on attend deux mois après l'extraction dentaire pour mettre en place le traitement par diphosphonate, moyenne en quoi le risque d'ostéonécrose est pratiquement nul, en tout cas largement inférieur à celui d'une fracture du col fémoral, donc vous savez qu'elle emporte le diagnostic vital dans 30% des cas, ce qui n'est pas rien. Et les patients récidivent dans les deux ans qui suivent le plus souvent. Donc, voilà. Il vaut prendre du diphosphonate plutôt que de ne pas prendre ce traitement.
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Alors, le risedronate, il faut préciser sur l'ordonnance, gastro-résistant, et le patient peut le prendre après son petit déjeuner. Il ne doit pas se recoucher après son petit déjeuner pendant une demi-heure, mais enfin, ça, c'est quand même assez acceptable. Y a-t-il d'autres éléments à surveiller chez le patient sous diphosphonate ? On a vu l'intérêt de faire un bilan dentaire avant et d'attendre trois mois s'il y a besoin de faire des extractions chez le patient qui a des diphosphonates, ou d'attendre deux mois pour les introduire après les extractions. Mais y a-t-il d'autres éléments à surveiller avec ces traitements ? Alors, ces traitements sont en général très bien surveillés, très bien supportés, pardon. On peut préconiser une hygiène buccodentaire maximale, c'est-à-dire se brosser les dents après chaque repas, voire utiliser un fil dentaire et aller chez le dentiste au moins une fois par an. Il n'y a aucun problème pour traiter les caries, tout ce qui est superficiel, tout cela ne pose pas de problème. Les dentistes sont parfois un peu récalcitrants à l'idée de traiter des patients qui ont eu des diphosphonates, mais en fait, il faut les rassurer, ce sont des complications tout à fait exceptionnelles, alors que les chirurgiens orthopédistes vous diront que les patients qui se fracturent deux fois le col du fémur, une fois à droite, une fois à gauche, c'est loin d'être rare. Ok, ok. Et finalement, quand est-ce qu'on stoppe ces traitements au cours de la vie d'un patient ? Par exemple, j'imagine un patient qui a une patiente qui a une fracture du col du fémur, qui a une indication de traitement par diphosphonate, qui a 69 ans. Combien de temps on laisse le traitement ? Quelles sont les recommandations en la matière ? Alors, il faut atteindre un T-score supérieur à moins 2 et non pas moins de 5 pour être sûr que l'os a retrouvé une solidité normale. Et puis, bien entendu, il ne faut pas qu'il y ait eu de nouvelles fractures. Donc, ça prend en général 4 ou 5 ans. On peut aller plus loin. Il faut tout de même savoir que les diphosphonates, au-delà de 6 ans, 6 à 7 ans, perdent de leur efficacité. Ils ne permettent plus de regagner de l'os. Donc au bout de 6 ans, on change et on utilise en général le dénosumab, qui s'utilise une fois en injection sous-cutanée tous les 6 mois, qui ne peut pas être prescrit en première intention par la législation française. La première ordonnance doit être effectuée par un rhumatologue. Sur une ordonnance d'exception, le renouvellement peut être fait par le médecin traitant. Le Dénosumab a montré son efficacité durant au moins dix ans. En général, six ans plus dix ans, ça fait seize ans. En général, on finit par atteindre la cible thérapeutique. Il est essentiel aussi de savoir qu'il ne faut pas arrêter le dénosumab brutalement. Si on arrête brutalement le dénosumab, il y a une perte osseuse extrêmement rapide. Il est conseillé actuellement de faire, entre 3 et 6 mois après la dernière injection, une perfusion de zoledronate qui pourra être renouvelée 6 mois plus tard si un dosage des CTX, le dosage des CTX c'est la traduction du renouvellement osseux, si ce dosage des CTX reste élevé, on fera une puis une deuxième injection de zoledronate 3 et 6 mois tard, pour être sûr de ne pas induire de tassement vertébral. Donc en fait, une fois qu'on a introduit le traitement par diphosphonate, quand doit-on refaire une ostéodensitométrie ? Cinq ans après ? Alors, on peut refaire une densitométrie deux ou trois ans plus tard. En général, on a un bon résultat. Si on a un résultat stable, voire une dégradation du T-score, alors il faut passer tout de suite au deuxième traitement qui est le dénosumab ou éventuellement au thériparatite. Le thériparatite a une AMM lorsqu'il y a deux tassements vertébraux. C'est le seul traitement qui soit réellement ostéoformateur dont nous disposons. Les diphosphonates inhibent les ostéoclates, inhibent la destruction de l'os. Le véritable traitement ostéoformateur, c'est le teriparaty. Il ne doit par contre pas être utilisé par précaution en cas d'antécédents cancéreux. Ok, donc du coup, je prescris des diphosphonates, je fais attention au bilan dentaire et je préviens les malades d'avoir une hygiène buccodentaire très soigneuse. Et je peux faire une osteodensitométrie 3-4 ans après. Et si l'osteodensitométrie ne rapporte pas de bons scores, finalement, on peut adresser au rhumatologue. C'est une situation de bon adressage. Oui, oui. Et le rhumato pourra mettre en place le traitement par dénosumab. Tout à fait. Souhaitez-vous faire passer un dernier message, docteur Poivret, concernant l'ostéoporose, avant de conclure ce podcast ? Le dernier message, c'est que nous, médecins, nous sommes chargés de proposer un traitement médicamenteux, mais il faut aussi des changements de mode de vie en général, éviter les chutes à domicile. Les chutes après 80 ans sont le premier facteur de risque de fracture. Les patients ont souvent bien du mal à enlever les tapis, à mettre une rampe dans les escaliers et ainsi de suite, alors qu'il existe une multitude d'aides. Les assistantes sociales connaissent cela pour pouvoir mettre une douche à l'italienne, par exemple. C'est dans la salle de bain et dans les cuisines qu'on tombe le plus. Donc, attention au risque de chute. On leur conseille également de marcher un petit peu tous les jours 20 minutes. Ça permet d'améliorer la structure osseuse et d'absorber trois produits laitiers. Là aussi, sur internet, il existe une multitude de fake news, vous savez que le lait donne le cancer et je ne sais quoi, alors qu'en fait, ça ne donne ni le cancer ni d'autres maladies. Trois produits laitiers, ça suffit pour apporter un gramme d'eau de calcium par jour et c'est nécessaire pour garder une structure osseuse normale. Donc, marcher, ne pas tomber et prendre trois produits laitiers par jour. Eh bien voilà, merci Dr Poivret, à bientôt. C'est moi qui vous remercie, à bientôt. C'est la fin de ce podcast. Chères auditrices et chers auditeurs, je vous donne rendez-vous la semaine prochaine pour un nouvel épisode du podcast de Guidelines.ca. Si vous avez aimé cet épisode, je vous invite à vous abonner à notre podcast, bien sûr, et laissez-nous une note, un commentaire. On les lit tous. Au revoir.
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Je suis pneumologue au CHU d'Amiens et surtout responsable du groupe de recherche et d'enseignement en pneumo-infectiologie. Je vais vous résumer en moins de cinq minutes les infections à mycobactéries non tuberculeuses. Un exercice un peu difficile au vu du sujet. Les mycobactéries non tuberculeuses sont des bactéries dont le réservoir est l'environnement. Le premier point extrêmement important extrêmement important à garder en tête, c'est que normalement, elles ne sont pas des pathogènes strictes de l'homme. Il va donc falloir chercher des arguments pour dire, lorsqu'on les isole dans les bronches d'un patient, quels sont responsables des symptômes cliniques et radiologiques de ce dernier. Donc, première chose, on cherche les critères d'infection à mycobactéries non-tuberculeuses, c'est-à-dire des critères cliniques et radiologiques de ce dernier. Donc, première chose, on cherche les critères d'infection amicobactérienne non-tuberculeuse, c'est-à-dire des critères cliniques, il faut que le patient soit symptomatique, des critères radiologiques, il faut que le patient ait des anomalies, qu'ils soient des micronodules, des masses, des nodules excavées, des dilatations des bronches. Il faut avoir éliminé tous les diagnostics plus probables que les infections à mycobactéries pour expliquer les symptômes du patient. Et puis, il faut des prélèvements positifs, au moins deux examens cytobactélogiques des crachats au moins distant de 7 à 15 jours ou un prélèvement perfibroscopique positif. Donc, une fois qu a des arguments pour parler d'infection amicobactérie non tuberculeuse, il va falloir discuter si on met un traitement. Le traitement n'est pas systématique dans le cas des infections amicobactérie non tuberculeuse. Ce traitement se discute sur une balance bénéfice-risque. On prend en compte la sévérité clinique du patient et les problèmes potentiels de tolérance. Et donc on va essayer d'éviter de surtraiter et d'exposer mon patient de la toxité ou de sous-traiter et laisser évoluer une infection. Et lorsqu'on décide de traiter, le traitement est généralement basé sur au moins trois antibiotiques en association. Pour certaines mycobactéries, on connaît la molécule clé, le pilier. Pour d'autres, ce n'est pas le cas. Et le traitement, c'est un traitement qui est prolongé. C'est au moins un an après négativation des prélèvements. Les principales mycobactéries qu'on va retrouver en France responsables d'infections pulmonaires, c'est d'abord Mycobacterium avium complexe, qui est clairement la plus fréquente en France et globalement dans le monde. La molécule clé pour la prise en charge de ces infections, ce sont les macrolides, la claritromicine ou l'azitromicine, associées à de la rifampicine et de l'ethambutol. Et donc, si on doit demander un antibiogramme, c'est uniquement la sensibilité aux macrolides et éventuellement aux aminosides. La deuxième mycobactérie la plus fréquemment retrouvée et responsable d'infections en France, c'est Mycobacterium xenopi. Mycobacterium xenopi, on ne connaît pas la molécule clé. Les molécules qui ont les CMI les plus basses, c'est Claritromicine et Moxifloxacine. Donc en général, on choisit une des deux et pour l'instant, il n'y a pas de preuve de différence en termes d'efficacité de ces deux molécules auxquelles on associe de nouveau rifampicine et thymbutol. La troisième mycobactérie la plus fréquemment retrouvée en France, c'est une mycobactérie qui est classée dans les mycobactéries dites à croissance rapide, c'est Mycobacteum abscessus, qui est elle-même un complexe associant abscessus, macilin C et bolétie. Et là, on part sur une phase intensive avec des traitements intraveineux et éventuellement des traitements perros, puis une phase de consolidation d'une durée variable qu'on essaye de faire perros. Mais c'est très difficile à prendre en charge. Et enfin, on a Mycobacterium kansassii, qui est une mycobactérie à croissance lente, dont la molécule clé, ce sont la rifampicine, associée à étambutol et isoniazide, et ce, pour une durée de un an. Donc la prise en charge, elle est complexe, elle est difficile, c'est associé à des grosses toxicités. Donc il y a vraiment une balance bénéfice-risque à faire une fois qu'on a affirmé le diagnostic pour décider d'un traitement.
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Les cours du Collège de France, Sonia Garel, chair neurobiologie et immunité. Bonjour et bienvenue pour ce deuxième cours de la série de cette année qui porte sur les cellules immunitaires du cerveau, origines, fonctions et implications dans les maladies neurodégénératives. On continue d'être en visio, c'est-à-dire que le cours a lieu avec cinq personnes, que je remercie d'être là aujourd'hui, et est filmé et retransmis sur le site quelques jours après. On a vu la semaine dernière, au dernier cours, des perspectives historiques sur les interactions neuro-immunitaires. Aujourd'hui, on va vraiment plonger un petit peu dans le vif du sujet en s'intéressant à l'origine et à la diversité des cellules immunitaires du cerveau. En particulier, on va s'intéresser aux microglies, aux macrophages, mais également à d'autres cellules. On va un petit peu s'intéresser à ça avant de vraiment s'intéresser aux fonctions de ces cellules et aux fonctions dans les cours 3 et 4 et à leur implication dans les maladies neurodégénératives et plus particulièrement la maladie d'Alzheimer. Donc origines et diversité des cellules immunitaires du cerveau, je vais un petit peu vous raconter ce dont on va parler aujourd'hui et en le remettant dans le contexte de ce qu'on a vu auparavant dans la leçon inaugurale et dans le premier cours. Les cellules immunitaires du cerveau, une grande partie de ces cellules, ce sont ces microglies, qui sont les macrophages résidant dans le cerveau et qui ont été découverts par Pio del Rio Ortega il y a un peu plus d'un siècle. Parmi d'autres cellules gliales, ici les astrocytes ou les oligodendrocytes, qui sont des cellules du cerveau qui ne sont pas des neurones, c'est la définition des cellules gliales, ici les microglies. Les microglies recouvrent le parenchyme du cerveau et ont la propriété de se transformer en conditions neurodégénératives pathologiques comme représentées ici. Alors, qu'est-ce que c'est que ces cellules ? Ce sont des macrophages, c'est-à-dire des phagocytes, des cellules de l'immunité innée qui sont présentes dans le système nerveux central, cerveau, moelle, épinière, qui forment à peu près 10 à 15 % des cellules du cerveau et qui ont cette capacité de transformation. Jusqu'à présent et pendant longtemps, l'identification des microglies a reposé sur leur localisation et leurs propriétés, les macrophages résidents du cerveau. Une question importante, c'est quelle est leur origine, parce qu'on va voir que l'origine de ces cellules, aujourd'hui, a une importance sur la manière dont elles contribuent au développement et au fonctionnement du cerveau. On a vu aussi au cours dernier que les macrophages ont une capacité de se transformer, de changer d'état. Les macrophages peuvent être des cellules dans un état homéostatique, c'est-à-dire conditions physiologiques où il ne se passe rien, et qui peuvent se transformer en des cellules qui ont été longtemps caractérisées comme étant un phénotype M1, un phénotype pro-inflammatoire qui va se mettre à produire tout un tas de cytokines ou des facteurs sécrétés qui vont promouvoir l'inflammation. On va avoir toute une cascade en aval. Et d'un autre côté, pouvoir adopter des propriétés différentes, ce qu'on appelle le phénotype M2, qui lui est anti-inflammatoire et qui va permettre un retour à une situation normale justement, normale. Donc, on a ces deux caractéristiques, et l'étude des macrophages en dehors du système nerveux a vraiment permis de définir ces états M0 homéostatique, M1 pro-inflammatoire, M2 anti-inflammatoire. Et ce qu'on va voir aujourd'hui, finalement, c'est que cette dichotomie, ce dualisme dans le contexte des microglies depuis 10-15 ans a vraiment explosé et qu'on a vraiment une multitude d'états microgliaux différents qui vont là aussi être importantes pour comprendre ce qu'elles font dans différents contextes et que la dichotomie M1-M2 n'a plus vraiment raison d'exister. Et puis enfin, des microglies dans le cerveau, la population principale de cellules immunitaires dans le cerveau, mais on verra, et là encore ce sont vraiment des développements assez récents, que ces cellules ne sont pas les seules. On a d'autres macrophages, collectivement appelés border associated macrophages, ou BAMs en anglais, ou CAMs pour CNS, système nerveux central associated macrophages. Et on a aussi la présence de vaisseaux lymphatiques autour du cerveau qui vont drainer les cellules immunitaires, des cellules immunitaires dans les méninges et aussi une entrée, une circulation de cellules immunitaires circulantes dans des contextes pathologiques, mais pas uniquement. Donc au-delà des microglies, d'autres cellules du système immunitaire. Donc le cours d'aujourd'hui va vraiment être, on va dire, divisé en trois aspects qui sont de longueur un peu inégale. La première, c'est vraiment, on va regarder quelle est l'origine des microglies et des autres macrophages. Ensuite, on va regarder comment est-ce que les cellules acquièrent une identité microgliale et puis on va dire des états microgliauxux, une microglie ou plutôt des microglies. Et enfin, on va venir faire un petit panorama assez rapide sur les autres cellules immunitaires du cerveau et dans des contextes plutôt physiologiques avec un petit peu de pathologie. La première partie va être beaucoup plus développée parce que je vais aussi l'utiliser pour présenter des outils techniques et technologiques qui ont permis chez la souris de vraiment établir l'origine des microglies et ses différents états. On commence par les origines. Si historiquement Pio del Rio Ortega avait déjà identifié ces cellules comme étant différentes des autres cellules du cerveau, notamment des neurones, mais aussi des autres cellules gliales. Il avait dit que ces cellules devaient avoir une origine mésodermique et proposait que ces cellules étaient des immigrantes ou des migrantes, des cellules qui rentraient dans le cerveau mais qui avaient une origine extérieure au cerveau. Et en fait, il y a toute une série de travaux, notamment dans la deuxième partie du XXe siècle, qui ont permis de montrer qu'il existait des cellules souches dans la moelle osseuse, que je vais appeler ici HSC pour Hematopoietic Stem Cells, qui produisent une grande partie des globules blancs, des leucocytes circulants dans la circulation sanguine, dont certaines de ces cellules sont des monocytes. Des études in vitro de différenciation en prenant ces monocytes circulants, ces cellules circulantes ou ces cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, ont permis de montrer qu'elles pouvaient être différenciées in vitro ou même in vivo dans tout un tas de types cellulaires. Et donc a émergé l'hypothèse, le concept, que ces cellules, via des monocytes circulants, pourraient ensuite envahir les tissus et, dans le contexte des microglies, le cerveau et donner naissance à ces macrophages résidents. C'était le système phagocytaire mononucléaire MPS, l'hypothèse de Van Fers, dans les années 1970, qui a postulé que ces cellules microgliales pouvaient dériver de ces cellules souches via une circulation de monocytes et l'implantation, l'infiltration de monocytes dans le cerveau.
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C'est un ensemble de travaux qui ont été publiés dans les années 2007-2010 de différents laboratoires qui ont notamment utilisé la technique de parabiose chez la souris, c'est-à-dire qu'on peut relier les circulations, les systèmes circulatoires de deux souris et les maintenir en interaction pendant plusieurs mois, donc 5 mois dans cette expérience et 12 mois dans d'autres expériences, et vraiment regarder si des cellules circulantes d'une souris, où les cellules circulantes sont marquées par exemple, peuvent passer dans l'autre souris et coloniser les tissus. Et donc, ce qui est vraiment apparu, c'est que les cellules circulantes, même en cas de parabioses, ne sont pas capables de rentrer dans le cerveau et de se devenir des microglies. Et c'est également le cas lorsque l'on réalise des pathologies, par exemple une axotomie du nerf facial ou dans des contextes de maladies de Charcot, de modèles génétiques de souris de maladies de Charcot, où l'on a ici une microglio, c'est-à-dire une multiplication des microglies, parfois une mort cellulaire, une mort neuronale. On pensait que les cellules pouvaient rentrer dans ce contexte-là. En fait, non, ce sont ces cellules résidentes qui se divisent. Même lorsque l'on fait des transplantations de moelle osseuse, c'est-à-dire quand on fait des greffes de moelle osseuse, on irradie la moelle osseuse des souris, on remet ces cellules greffées, par exemple des cellules marquées, pour regarder ce qui se passe, on n'a en fait toujours pas d'implantation de ces cellules. On l'a uniquement lorsque l'on fait une irradiation et une transplantation massive, où l'on sait que cette barrière ici, entre la circulation sanguine et le cerveau, la barrière hémato-encéphalique, est rompue. Et à ce moment-là, on peut avoir une entrée, mais c'est dans des circonstances très particulières où on a irradiation et transplantation. Lorsque l'on n'a que irradiation et que la barrière est quand même maintenue, on a une entrée de monocytes circulants, mais ces cellules ne deviennent jamais des microglies. Donc vraiment, cette hypothèse que les microglies puissent venir de monocytes circulants et dériver dans ce contexte-là, participer aux microglies, a été définitivement oubliée, éliminée grâce à ces travaux de parabioses, de transplantations, d'irradiations. Donc, il ne peut y avoir, on va dire, implantation de monocytes circulants dans le parenchyme nerveux qui deviennent à ce moment-là des microglies que quand il y a une grosse disruption de la barrière hémato-encéphalée et qu'il y a énormément de cellules circulantes produites dans des contextes vraiment très particuliers et anormaux. Donc, d'où viennent ces cellules ? La manière dont ça a vraiment été démontré repose sur une technique de génétique de traçage chez la souris qui permet de suivre les cellules in vivo. Je vais prendre quelques minutes pour la montrer, pour vous expliquer. Ça repose sur des outils génétiques qui ont été identifiés chez la bactérie et qui permettent chez la souris de faire exprimer cet enzyme que l'on appelle la crée recombinase. On a une souris qui va exprimer une crée recombinase, par exemple dans un type cellulaire. Et puis, on va avoir, sur un autre morceau de chromosome, ce rapporteur où on a deux sites qui sont dits LOXP, qui vont être reconnus par cette recombinase, un STOP, et puis une molécule, par exemple, fluorescente, la GFP. Ici, lorsque la crée n'est pas exprimée, on a ce stop et la GFP n'est pas exprimée. Si on est dans une cellule dans laquelle la crée s'exprime, la crée va être produite, va reconnaître les deux sites LOXP et va exciser le fragment situé entre les deux sites pour n'en laisser plus qu'un en recombinant l'ADN. Et à ce moment-là, on va avoir élimination du stop, production de la GFP et donc la cellule va devenir fluorescente. Et cette cellule fluorescente devient fluorescente de manière permanente même même si la craie n'est plus exprimée, puisque cette recombinaison est définitive et permanente, et qu'en général, on va utiliser ici un promoteur ou une région qui est exprimée dans toutes les cellules. Donc ça va nous permettre de marquer définitivement les cellules et de faire du lignage cellulaire chez la souris. Une petite variante de cette approche, c'est d'utiliser ce que l'on appelle des cré-ER ou ERT2, où la cré-recombinase a été fusionnée avec un dérivé des récepteurs aux oestrogènes qui, normalement, est maintenu dans le cytoplasme par l'interaction avec une protéine. Ce que l'on peut faire, c'est produire un ligand exogène, le tamoxyphène ou l'hydroxytamoxyphène, que l'on amène, par exemple, par une injection. Ce tamoxyphène va permettre de libérer ce petit fragment ER ou ERT2 qui maintenant va transloquer dans le noyau et dans le noyau va pouvoir effectuer cette recombinaison. Et là encore, cette recombinaison est définitive et on va avoir une cellule fluorescente. La combinaison de ces deux approches va vraiment permettre d'avoir une localisation spatio-temporelle assez précise. Ici, avec le système CRE-ERT2, on peut induire la recombinaison en ajoutant ce tamoxyphène de manière très ponctuelle, en induisant une recombinaison à un moment donné, marquer de manière temporellement contrôlée et transitoire la descendance d'un groupe de cellules. Ce type d'expérience développée chez la sourine vivo a été vraiment clé pour identifier l'origine des microglies dans le cerveau. Ce sont des travaux de Myriam Merad et de Florent Ginoux en particulier qui ont permis de montrer que les microglies dérivent d'une population de cellules très précoces qui font partie de la vague primitive des mato-peuillaises, donc dans le sac vitélin, produit dans le sac vitélin, qui est une annexe extra-embryonnaire de l'embryon, que ces cellules vont produire des macrophages primitifs qui vont coloniser le parenchyme du cerveau, que cette population de microglies va, tout au long de la vie, à l'échelle de la population, se renouveler et coloniser le cerveau, et que ces cellules descendent des cellules qui ont colonisé le cerveau pendant la phase embryonnaire. Ces conclusions ont pu être tirées d'un marquage transitoire des progéniteurs du sac vitélain et de suivre leur descendance tout au long de la vie. On peut aussi suivre cette phase précoce de colonisation de la vague primitive en utilisant des souris, par exemple, qui vont exprimer la GFP, la Green Fluorescent Protein, dans ces cellules microgliales ou hématopoïétiques, ici sous le contrôle du gène, du locus CX3-CR1, qui va être utilisé de manière assez récurrente. On voit ici un embryon où on voit toute cette vague primitive de macrophages qui colonisent tout l'embryon et on peut le suivre à des stades vraiment très précoces où l'embryon est à peine en train d'être formé. Ce stade est vraiment le premier moment où les neurones commencent à se former. Les microglyphes commencent à envahir le cerveau au moment où les premiers neurones commencent à apparaître. On peut même suivre de manière dynamique cette colonisation.
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Pour sortir du sac vitélin, transitent par la circulation sanguine et ensuite ressortent de la circulation sanguine pour aller coloniser les tissus. Cette vague primitive d'hématopoïase produit des macrophages qui vont coloniser tout l'embryon, le cerveau, mais pas que. Dans le contexte des microglies et du cerveau, ces cellules restent ensuite pendant toute la vie. On pense que c'est la fermeture de la barrière hémato-encéphalique qui isole ces cellules du reste de la circulation. Mais finalement, qu'est-ce qu'il en est pour les autres types de macrophages ? Est-ce que tous ces autres macrophages dérivent des monocytes ou alors dérivent de ces cellules, de cette hématopoïèse primitive ? Il y a différents travaux qui ont permis là aussi de marquer de manière temporaire, transitoire, différents progéniteurs qui ont été réalisés notamment par les laboratoires de Florent Gineau, de Frédéric Geismann, de Marco Prinz et de Stéphane Jung et qui ont permis de montrer qu'il y a plusieurs vagues de génération des macrophages, notamment au cours de l'embryogénèse. Ici, ce sont les progéniteurs dans le sac vitélain. Dans cette annexe embryonnaire précoce, on a une première vague qui va générer des progéniteurs qui peuvent faire des cellules érythroïdes et myéloïdes. On les appelle des EMP pour Erythro Myéloïde Progenitors. Ces premiers EMP, qui sont CKIT+, CD41+, vont donner naissance à ces macrophages qui vont donner naissance aux microglies. Et puis, un tout petit peu après, on va avoir une autre vague d'EMP qui vont, eux, transiter par le foie fétal, par un intermédiaire monocytaire et donner naissance à pratiquement tous les macrophages résidant des différents organes, le foie, les reins, les poumons, etc. D'autres expériences de marquage transitoire en utilisant des créés, des créures, là encore avec ce locus, ont vraiment permis de montrer que, de manière prénatale, les macrophages, par une première vague, produisent les macrophages du sac vitélin, les précurseurs EMP du sac vitélin vont générer les microglies et toute une série, finalement, de macrophages résidents. Alors que dans la phase postnatale, on va avoir toujours ces cellules hématopoïétiques qui vont être capables, d'une part, de produire des macrophages qui vont vraiment aller dans des organes barrières, par exemple, comme les intestins, ou de produire des monocytes, des macrophages qui vont être capables de coloniser les tissus dans un contexte d'inflammation, de réparation, de pathologie. On a le sac vitélin qui produit des EMP. Une première vague qui va faire ces EMP primitifs qui vont faire les microglies. Une deuxième phase qui va faire d'autres EMP qui vont donner naissance aux macrophages résidents, la majorité des macrophages résidents des organes, et ces cellules de la moelle osseuse vont uniquement donner naissance à des macrophages barrières. Ces précurseurs de la moelle osseuse viennent vraiment d'un autre dérivé embryonnaire, l'aortgonademésonephrose, et ont en fait une origine qui est finalement relativement différente en termes d'embryogénèse. Donc on se retrouve avec un schéma assez, on va dire, classique, et on peut quand même se poser la question de savoir finalement à quel point est-ce que tout cela est vraiment stable ou pas au cours du temps. Ce que l'on peut voir, c'est que finalement, en cas d'inflammation, si les microglies résidentes sont des cellules qui ont une origine embryonnaire, on a entré de macrophages dans le tissu nerveux, dans le cerveau, mais ces macrophages dérivés de monocytes vont avoir une vie courte. On peut distinguer tous ces différents macrophages et ces précurseurs par des marqueurs moléculaires, mais aussi identifier des voies ou des facteurs qui vont être clés pour leur développement. Par exemple, ces EMP du sac vitélin vont vraiment être caractérisés par l'expression du facteur de transcription PU1 et aussi du facteur IRF8, qui vont être tous les deux absolument clés pour le développement de ces EMP. Et puis, on peut distinguer ces deux types d'EMP qui vont donner naissance soit au microglies, soit à d'autres types de macrophages, par le fait qu'ils dépendent du facteur de transcription c-MIB, ou qu'ils sont indépendants du facteur de transcription c-MIB. On est capable d'identifier différentes voies, différents facteurs qui vont contribuer de manière différente à la génération de ces différents poules de macrophages. Les microglies sont quand même une population extrêmement à part, dans le sens où elles sont entièrement issues de l'hématopoïèse primitive très précoce et elles ne sont pas remplacées ou elles ne sont pas au fur et à mesure remplacées par d'autres types de macrophages comme dans d'autres tissus. Alors, est-ce que c'est vrai tout au long du temps ? Est-ce que finalement la niche du cerveau ou la niche du foie, des poumons, des intestins peut changer au cours du temps ? Par exemple, chez l'animal, on peut imaginer qu'on va avoir des microglies qui dérivent vraiment d'un précurseur embryonnaire, et puis, avec le temps, on va avoir certains monocytes circulants ou d'autres cellules qui vont rentrer et être capables de coloniser cette niche, comme on l'a dans les premières phases du développement. Pour répondre à cette question, la génétique de la souris a été particulièrement importante. Plusieurs papiers ont permis de générer et définir des marqueurs cellulaires utilisant la crérocombinase, par exemple, qui marquent de manière très spécifique ces cellules qui sont dérivées de la moelle osseuse et de regarder au cours du temps comment ces cellules dérivées de la moelle osseuse et des monocytes contribuent à ces différents poules, soit de microglies, soit de macrophages. Ce que l'on peut voir ici, je ne sais pas si vous pouvez le voir, les cellules sont représentées en rouge. Ça, c'est une lignée qui permet de marquer toutes les cellules dérivées des monocytes, des neutrophilosymes et des monocytes, et de regarder la contribution chez l'adulte des cellules circulantes aux différentes souches. Alors, vous pouvez voir que dans le cerveau, on n'a absolument aucune contribution en conditions physiologiques. On n'a aucune cellule circulante rouge qui rentre et s'implante dans le cerveau. Encore une fois, très probablement, l'idée, c'est que la barrière hémato-encéphalée, qui permet de limiter le passage de cellules entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral, empêent cette implantation. Dans la peau, on a des cellules de longue errance dans l'épiderme qui sont absolument là aussi générées de la phase très précoce de colonisation, alors que dans le derme, on va retrouver beaucoup de cellules circulantes qui s'implantent dans cette structure. On a tout un tas de situations intermédiaires. Ici, dans le foie, les cellules de Kupfer dérivent des dérivés EMP de la deuxième vague et on n'a pas du tout d'implantation, alors que dans les intestins, cette fois-ci, dans l'épithélium intestinal, on va avoir vraiment une énorme contribution de ces monocytes circulants qui contribuent au macrophage.
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Dans le cerveau, c'est très clair, toute la colonisation microgliale vient vraiment, jusqu'à présent, ce qu'on a vu, vient vraiment uniquement de la première vague primitive extrêmement précoce. Une autre lignée a également montré que même dans un cas pathologique, par exemple d'AVC induit chez la souris ou une ischémie forte, on est capable d'identifier les cellules dérivées de ces cellules monocytaires dans le cerveau. Ce qu'on voit, c'est que quand on a une grosse lésion dans le cerveau liée à un AVC induit, on a une entrée massive de cellules monocytaires dérivées de la circulation sanguine, mais ces cellules ont une vie très courte, participent à la réparation, à la gestion de la lésion, de l'inflammation, etc. Quelques temps après, on ne retrouve plus aucune de ces cellules présentes dans le cerveau. Donc, les cellules qui rentrent, même en cas pathologique chez la souris, dont on peut identifier l'origine par des marqueurs, par du traçage cellulaire, notamment des lignées créées, on ne les retrouve pas. Ce qui est intéressant aussi dans ce système, et on verra ça au cours prochain sur les fonctions, c'est que ces cellules qui rentrent, même si elles sont transitoires, ont un rôle clé pour la manière dont l'animal se remet ou non de cet accident cérébral vasculaire, notamment en dialoguant, en interagissant avec les microgies qui sont présentes, les macrophages résidents. Donc on a vraiment une vision qui paraît limpide. Et comme bien sûr, quand on a une vision totalement limpide et très claire, il y a toujours quelques expériences ou quelques éléments qui laissent à penser que ça pourrait être un petit peu plus compliqué. Juste pour préciser avant, on a cette phase primitive du sac vitelin, on a ce que l'on appelle une phase transitoire définitive qui vient aussi du sac vitelin, qui est donc cette phase orange, et une hématopoïèse définitive qui vient de ces dérivés et passe par des cellules hématopoïétiques souches. Quels sont les éléments qui ne rentrent pas tout à fait dans ce tableau ? Le premier, finalement, c'est l'exemple du poisson zèbre. Chez le poisson zèbre, ce qui a été montré, c'est que les microglies viennent toutes au début d'une vague primitive embryonnaire indépendante de ces mibes, mais que par contre, contrairement à ce qu'on voit chez la souris, elles sont intégralement remplacées par des microglies qui ont une origine de la vague définitive, donc des cellules hématopoïétiques souches, pendant la phase juvénile, et que chez l'adulte, toutes les microglies, ce qui est vraiment radicalement différent chez la souris, toutes les microglies dérivent de ces cellules souches hématopoïétiques. Et il y a plusieurs laboratoires qui ont montré la même chose. Donc un autre exemple, un exemple d'un autre animal dans lequel finalement c'est différent. Et puis chez la souris, il y a des petites données un petit peu mystérieuses qu'on n'arrive pas très bien à réconcilier avec le modèle existant et notamment des microglies qui expriment le facteur de transcription OXB8 qui ont été décrites comme finalement participant à une sous-population de microglies, ici qu'on peut marquer en rouge parmi l'ensemble des microglies marquées ici en vert, et des microglies qui apparaissent pendant la fin de l'embryogénèse et plus particulièrement pendant la période post-natale et qui, elles aussi, peut-être, aura une origine un petit peu différente, qui n'est pas encore bien décrite ou bien comprise. Et ces microglies seraient localisés, enfin sont localisés, dans des endroits un petit peu particuliers ou différents du cerveau. On en retrouve plus dans certaines régions, ici 61 %, et beaucoup moins dans d'autres. Et enfin, il y a des articles qui, par exemple, montrent que dans certains cas très particuliers, par exemple d'accidents cérébro-vasculaires induits, cette fois-ci pas chez l'adulte, mais chez vraiment le sourisseau, vraiment la souris nouveau-née. Cette fois-ci, dans cet article, on arrive à avoir une implantation de monocytes circulants qui sont marqués par cette lignée ici en vert et qui ont l'air de pouvoir s'implanter et peut-être d'acquérir une identité microgliale. Quelques tout petits accros ou quelques petits points de suspension dans ce schéma qui, par ailleurs, est très clair et très bien établi sur le fait que les microglies dérivent de ces EMP précoces, se différencient en promacrophages indépendamment de MIB et colonisent le cerveau au moment où les premiers neurones commencent à peine à être formés et, à l'échelle de la population, vont se renouveler, mais vont être présents dans le tissu finalement tout au long de la vie. Les cellules ne durent pas toute la vie, mais vont avoir un turnover, une demi-vie par exemple chez l'homme, quelques années, et vont être éliminées puis remplacées, mais la population reste dans le tissu. Je vous ai parlé des microglies. Il y a d'autres macrophages dans le cerveau. Que sont ces cellules macrophagiques ? Ce sont des petites populations que l'on peut décrire ici. D'abord, il y a les macrophages qui sont présents dans les méninges. Les méninges, c'est les couches qui entourent le cerveau. On peut distinguer différentes structures. Une structure qui est très dure, on l'appelle la durmère, l'espace arachnoïde et la pymère, qu'on peut appeler aussi les méninges subdurales ou les leptoméninges. Cette pymère est collée cette fois-ci au parenchyme et les microglyphes présents dans le parenchyme. Donc deux régions dans les méninges, la durmère externe, la pimaire et l'espace arachnoïde juste en dessous. Des macrophages périvasculaires, des cellules très allongées qui vont être le long des vaisseaux sanguins dans le cerveau, très différentes morphologiquement des microglyphes. Et puis ces structures dont j'ai parlé la dernière fois, qui sont des plexus choroïdes, qui sont vraiment des endroits qui vont produire le liquide céphalorachidien qui est présent dans les ventricules cérébraux et qui vont également être un lieu d'interaction particulier entre la circulation sanguine et ce liquide céphal, ce liquide céphalo-rachidien qui baigne les ventricules, puisqu'à cet endroit-là, il n'y a pas de barrière hémato-encéphalée. On va retrouver des macrophages un peu particuliers dans cette région des plexus choroïdes. Comment regarder d'où viennent ces macrophages ? Pendant très longtemps, jusqu'en 2019, on pensait que ces macrophages, vu qu'ils ne sont pas à l'intérieur, en partie en tout cas, de la barrière hémato-encéphalée, le dogme était que ces cellules étaient remplacées par des monocytes notamment. Il y, en fait, il y a toute une série d'expériences où là aussi, il y a eu des parabioses qui ont permis de montrer qu'en fait, non, ces cellules sont aussi finalement des cellules qui ont une origine assez stable à l'échelle de la population, un petit peu comme les microglies.
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Et donc, pour regarder vraiment les signatures moléculaires des différentes populations de cellules, ces dernières années ont explosé tout un tas d'approches dites omiques, notamment de transcriptomiques, pour essayer d'aller regarder tous les ARN, c'est-à-dire tous les gènes exprimés par une cellule à un moment donné, soit à l'échelle globale en purifiant toutes ces cellules, soit en allant regarder ça vraiment à l'échelle de chaque cellule unique, donc de faire de la transcriptomique cellule unique, d'aller regarder des modifications d'histones, des modifications épigénétiques ou l'accessibilité de la chromatine, par exemple. Et ça, ça permet de regarder, sur ce genre de schéma, tout un ensemble de gènes qui vont être exprimés ou pas à différents moments. Par exemple, ici, on part vraiment du sac vitélin et on va ici jusqu'à la situation adulte et on voit que certains gènes sont exprimés tôt, puis beaucoup moins, puis pas du tout. Ça nous permet de définir le transcriptome ou l'ensemble des gènes exprimés ou des signatures transcriptomiques. De la même manière, on peut regarder la régulation de l'accessibilité de certaines régions du chromosome dans différents types cellulaires à différents moments. Ces approches, notamment de cellules uniques, de transcriptomiques cellules uniques, se sont aussi beaucoup développées avec toute une approche beaucoup moinsteuse, qui utilise une séparation dans des gouttelettes permettant de séparer les différentes cellules et d'aller regarder vraiment ce que chaque cellule dans ces gouttelettes exprime. Et ça a permis vraiment d'aller regarder différentes régions du cerveau, différents types cellulaires à différents moments. Ici, par exemple, on peut regarder le choride plexus et regarder toutes les cellules qui expriment CD45 qui sont des cellules myéloïdes ou dans la dure-mère ou dans les méninges subdurales ou les ptoméninges ou dans tout le cerveau. Donc ça, des approches de transcriptomique. Et puis, une autre approche aussi qui permet cette fois fois-ci de ne pas aller regarder l'ARN, mais d'aller regarder les marqueurs, les protéines, les marqueurs cellulaires présents à la surface des cellules, en utilisant une dimension, ce qu'on appelle le high-dimensional flow cytometry, ou de la cytometry by time of flight, CyTOF, de vraiment aller regarder toute une combinaison de marqueurs moléculaires exprimés par ces cellules et de caractériser cette fois-ci des signatures de cellules par cette approche. Et donc là, ça va permettre de vraiment aller regarder et de définir différents types cellulaires présents en fonction des gènes qu'ils expriment ou des marqueurs qu'ils expriment. Ici, les microglies. Ici, des facteurs importants exprimés par des cellules du choride plexus. Ici, par les méninges subdurales ou les leptoméninges, etc. Et ensuite, d'aller regarder ces différents types cellulaires et de combiner ça avec du lignage utilisant la crée recombinase ou la crée ERT2 pour définir quelle est l'origine de ces différents types cellulaires. Et donc ça, ça a permis vraiment d'identifier l'origine de tous ces différents sous-types cellulaires présents, macrophagiques présents dans toutes ces régions. Ce qui a été bien établi maintenant, c'est que les microglies ont cette origine de précurseurs sacvitélins. C'est le cas aussi des macrophages périvasculaires. C'est également le cas pour une grande partie des macrophages présents au niveau de la pimaire, des leptoménages, donc la partie la plus proche du cerveau, alors que dans la durmère, on a rapidement un remplacement de ces macrophages embryonnaires par des macrophages circulants. Et de la même manière, ou d'une manière un petit peu différente, dans les choroïdes plexus, on va avoir des populations très différentes de cellules, certaines qui sont pratiquement comme des microglies, qui ont une identité moléculaire de microglies et qui dérivent du sac vitellin, et puis d'autres cellules dans les choroïdes plexus qui, là, ont vraiment des origines différentes et viennent d'autres précurseurs. Donc, on voit vraiment qu'on va se retrouver ici et ici des dérivés des cellules circulantes monocytaires. Donc, on voit ici qu'on se retrouve avec une véritable, on va dire véritable importance réelle de l'origine des cellules qui va être différente dans différents contextes. Les microglies et une grande partie de ces macrophages présents proches du cerveau vont vraiment dériver des mêmes précurseurs de la vague d'hématopoïèse primitive. Dans les plexus choroïdes, on va se retrouver avec des populations hétérogènes, mais qui ont vraiment des origines et des profils moléculaires différents, et donc qui probablement font des choses différentes. Et dans la dure-mère, on va avoir une vraie différence entre les méninges externes et internes. Dans la dure-mère, on aura beaucoup plus de macrophages dérivés des monocytes circulants, alors que dans les méninges situés en dessous et proches du cerveau, on va avoir beaucoup plus de macrophages qui vont avoir une identité très proche des microglies. Voilà. Donc, on a ce schéma, pour l'instant, qui est bien établi et qui est vraiment, qu'on va retrouver sur ce type de bilan, où on a, pour les microglies, les macrophages périvasculaires, certains macrophages des méninges et certaines cellules des chorides plexus, une origine 100% très précoce embryonnaire. Pour d'autres types de macrophages, on va avoir une première phase embryonnaire. L'hématopoïèse primitive colonise tout le cerveau. C'est un héritage d'un développement aqu aquatique où l'embryon a besoin dès les premiers stades de la vie d'avoir une défense immunitaire contre des pathogènes présents alors qu'ensuite les mammifères placentaires finalement n'ont plus besoin ou sont censés se développer dans un environnement stérile mais cette vague primitive est quand même toujours présente. Ces cellules sont progressivement remplacées par cette phase transitoire définitive, qui est quand même prénatale. Et puis, dans des organes barrières, ou par exemple dans la durmère, on va avoir ces deux vagues et puis une participation progressive à des rythmes différents de monocytes vraiment circulants. Encore une fois, ce schéma magnifique est établi chez la souris dans des conditions d'hébergement qui sont ce qu'elles sont, donc qui sont des conditions relativement stériles. Et donc, On peut se demander si vraiment ce modèle est totalement exact chez l'homme ou dans des conditions d'hébergement un petit peu différentes ou quand les animaux sont confrontés à une vie pleine de pathogènes, d'inflammations, etc. Maintenant qu'on sait que finalement les microglies rentrent très tôt dans le cerveau, qu'elles ont une origine de macrophages primitifs, on peut se demander comment elles deviennent des microglies, à partir de quand est-ce qu'on peut dire qu'une microglie est une microglie et comment elles se différencient ou acquièrent leurs différentes propriétés. La première chose qui est extrêmement frappante et qui est une propriété cardinale des microglies, dès leur sortie du sac vitélin, ce n'est pas la sortie des os, mais la sortie du sac vitélin, c'est qu'elles commencent leur vie, elles l'auront tout au long de leur vie, elles affichent une dépendance continue à l'activation d'un récepteur qui est clé pour ces cellules, qui est le récepteur au CSF1.
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Dès la production de ces cellules, dès les phases de production d'hématopoïèse primitive, mais les différentes vagues qui vont être produites, les cellules vont vraiment être dépendantes de ce signal pour survivre, proliférer, se différencier. Et si cette voie n'est pas activée, c'est un vrai récepteur indépendant, si cette voie n'est pas activée, les cellules meurent. Une conséquence de ça, ou on va dire l'utilisation de ça, c'est que finalement, les microglies sont complètement dépendantes de leur niche cérébrale, de l'endroit qu'elles vont coloniser pour survivre et se différencier. C'est la niche qui va produire ces deux ligands, MCSF, CSF1 ou IL34. Et puis aussi, finalement, une conséquence de ça, c'est qu'en fait, on va pouvoir utiliser, et on le verra un peu la semaine prochaine, mais que finalement, ça a permis de développer des approches génétiques, comme les mutants pour ce récepteur, ou pharmacologiques, soit en bloquant avec des anticorps cette voie, soit en utilisant des composés chimiques qui permettent d'altérer cette voie,F1-recepteur pour éliminer des microglies et tester leurs fonctions. Mais dès le début, on peut voir que cette dépendance va définir ces cellules et, quelque part, montre qu'elles sont indissociables. Elles n'existent que dans le contexte de leur niche cérébrale. Il y a beaucoup de travaux qui ont commencé à regarder comment les différents gènes qui sont exprimés par les microglies sont régulés et ils sont arrivés jusqu'à l'analyse précise des promoteurs de ces gènes pour vraiment identifier le fait que les microglies sont l'identité des microglies, l'expression des gènes spécifiques des microglies est liée à plusieurs choses. L'influence du milieu et des facteurs clés qui sont exprimés par ces macrophages primitifs qui sont présents dans tous les macrophages primitifs. Par exemple, je vous ai parlé du facteur de transcription PU1 en vous disant qu'il était très important dans ces précurseurs érythromyéloïdes. Et là, on peut se demander, quand les macrophages primitifs colonisent le cerveau, comment est-ce que certains macrophages vont se transformer en microglies dans le cerveau ou, par exemple, vont adopter une autre identité dans la cavité péritonéale. Et ce qu'on peut voir, c'est qu'en fait, sur les régions régulatrices des gènes qui sont de certains gènes spécifiquement exprimés dans les microglies, on va retrouver des éléments régulateurs qui, d'une part, vont répondre directement ou indirectement à P1, mais vont répondre en combinaison à cette voie qui s'appelle SMAD et qui est induite par un signal présent uniquement dans le cerveau qui est la voie TGF-bêta, Transforming Growth Factor-bêta. Donc, en fait, ces cellules P1 qui vont coloniser le cerveau ou ces cellules P1 qui vont coloniser la cavité péritonéale, qui sont a priori, et ça c'est une question, on ne sait pas exactement les mêmes ou pas, mais en tout cas, vont, en fonction des signaux présents dans la niche qu'elles colonisent, se mettre à exprimer des gènes différents et à adopter des identités, ou en tout cas des signatures transcriptomiques, des propriétés moléculaires, cellulaires, morphologiques, différentes. Donc l'identité microgliale est vraiment modelée par des signaux locaux dans un contexte où elles sont définies comme étant des cellules myéloïdes, des macrophages. Ce qui est important aussi dans ce contexte, c'est que finalement, les microgles, quand on les dissocie de leur environnement, très rapidement, elles vont être modifiées, perdre certaines caractéristiques, perdre certains gènes d'expression qui leur permettent d'avoir des propriétés particulières. On a un effet rapide de la dissociation. Il y a vraiment un développement en symbiose et une interaction continue entre ces cellules et leurs niches qui est reflétée par cette interaction, ce signal TGF-bêta, mais aussi, comme je le disais, par les ligands du récepteur au CSF1. La voie TGF-bêta est centrale parce que si on la mute, on s'est rendu compte que les cellules, les microglies, se mettaient à avoir une identité un peu différente et notamment un profil de microglies extrêmement activé. Ce qui est sûr, et les expériences de dissociation le montrent, c'est qu'il y a encore des signaux qui restent à identifier, produits par le tissu cérébral, qui probablement contribuent vraiment à définir l'identité microgliale, en dehors de TGF-bêta. Quels sont ces signaux ? Pour l'instant, on ne sait pas. Donc, des signaux produits par la niche. Alors, est-ce que l'acquisition de l'identité microbial se fait tout d'un coup ? Non. C'est une identité qui s'acquiert extrêmement progressivement. Et ce n'est pas complètement incohérent avec l'idée que le cerveau en développement change beaucoup au cours de ces différentes étapes. Ici, on peut voir sur des expériences de transcriptome, on voit que des cellules qui sont isolées très tôt, puis au cours des différentes phases embryonnaires, puis chez l'adulte, vont exprimer des gènes de manière différente et régulée dans le temps. Notamment, on peut penser à toute la capacité de perception, de réception de signaux de ces cellules et il y a tout un ensemble de récepteurs qui ont été définis comme étant le sensome, qui est un ensemble de récepteurs qui permet à ces cellules immunitaires présentes dans le cerveau de sentir tous les signaux environnants. Par exemple, l'expression de ce sensome, on voit qu'il est vraiment présent très tôt en partie, puis pas tellement. L'acquisition d'expression d'une grande partie des gènes du sensome se fait pendant la deuxième partie du développement embryonnaire et la phase périnatale. Cette différenciation progressive se fait en symbiose avec le tissu neural. En particulier, on peut voir qu'on a un facteur de transcription clé qui s'appelle Sallike 1 qui commence vraiment à être exprimé très fortement à cette transition ici, qui est donc au moment où il a l'air de vraiment se passer quelque chose, qui est chez la souris, le milieu de la neurogénèse, qui est le jour embryonnaire 14, 14h30, où on a vraiment une transition dans l'état, l'expression des microglies. Et en effet, quand ce facteur est muté, on a vraiment une modification de l'expression, de la morphologie des microglies, de l'expression des facteurs qu'elles ont, et elles ne sont pas capables d'acquérir ce que l'on a défini comme étant une signature homéostatique, c'est-à-dire cette fameuse définition d'une microglie quasiment idéale qui serait présente dans le cerveau adulte sans stimulation externe. Le schéma auquel on aboutit, c'est une signature homéostatique qui est définie par la présence de ce facteur PU1 et d'autres, des signaux, par exemple TGF-bêta, mais on pense qu'il y en a d'autres, qui activent la voie SMAD3, qui permettent de réguler l'expression de tout un tas de facteurs de transcription, dont Sallike1 et MAFB, qui vont permettre l'expression de molécules qui permettent à ces microglies d'interagir avec l'environnement et de leur donner des propriétés morphologiques.
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Elle a l'air d'être relativement conservée et peut-être un peu différente, mais avec des points communs dans différentes espèces. Ce développement qui est contrôlé par l'origine, mais aussi beaucoup par la niche qu'elle colonise, soulève la question de l'environnement dans lequel elles sont ne prime pas. C'est-à-dire, est-ce que finalement l'origine des microglies a une importance ou est-ce que ce qui compte vraiment, c'est l'environnement qu'elles colonisent ? Il y a toute une série d'expériences qui ont montré que l'origine est importante. Qu'est-ce que sont ces expériences ? On peut utiliser, comme je vous le disais, le fait que des souris qui n'ont pas de récepteur CSF1-R n'ont plus de microglies. Et on peut tester dans ces animaux qui n'ont plus de microglies, qu'est-ce qui se passe si on met des cellules dans leur cerveau qui soit dérivent du sac vitélin, soit dérivent de dérivés monocytiques, des cellules sous-schémématopoïétiques. Ce qui a été observé, c'est qu'en fait, les microglies expriment certains marqueurs et quand on greffe, même dans des cerveaux qui n'ont pas de microglies, des cellules dérivées des cellules sous-schématopoïétiques, ces cellules n'arrivent jamais à acquérir l'identité moléculaire similaire à celle des microglies. Donc en fait, si elles n'ont pas la même origine développementale, même si on les grève dans le même environnement, elles n'arrivent pas à acquérir toutes les propriétés qu'ont les microglies. Et le même type d'expérience a été réalisé dans ce contexte où on enlève les microglies et on regarde comment elles se déplètent en greffant des cellules hématopoïétiques. Là encore, on voit que celles qui arrivent à s'implanter n'ont jamais une identité similaire. En particulier, elles répondent différemment aux endotoxines, c'est-à-dire à la présence de bactéries ou à une inflammation. L'origine est importante, l'environnement est important. On a vraiment un schéma où ces cellules colonisent l'embryon et l'environnement local progressivement, ou en tout cas au cours du temps, leur permet d'acquérir cette identité. Qu'est-ce qui se passe pour les BAM ? Les BAM, je vous ai dit, elles ont la même origine, mais elles vont être localisées ailleurs. Est-ce que finalement, elles ne deviennent des BAM que parce qu'elles vont dans d'autres endroits ou est-ce qu'elles sont déjà un petit peu différentes avant de rentrer dans le cerveau. Il y a une étude qui suggère qu'effectivement, il y aurait des précurseurs différents entre microglies et BAM qui pourraient finalement donner des descendances à des cellules différentes. On retrouve des précurseurs qui vont être différents des E10.5, c'est-à-dire avant ou au moment où les cellules sont présentes dans le cerveau. Et on voit que si les microglies dépendent de TGF-bêta, pour se différencier, comme je vous l'avais dit, ces cellules-là expriment un autre marqueur, ne dépendent pas de TGF-bêta et vont donner naissance au BAM. Donc, probablement, une petite prédisposition différente pour ces cellules de se retrouver à un autre endroit, mais aussi une intervention, une interaction avec l'environnement. Alors, la question d'hétérogénéité, comme ces cellules sont dans un environnement qui est par essence un peu changeant, est-ce qu'au-delà de l'identité microgliale, on a une hétérogénéité et dans quelles circonstances ? On a une hétérogénéité et ce qui apparaît par de nombreuses études, notamment de transcriptomiques de cellules uniques, c'est que cette hétérogénéité est liée à des signaux environnementaux. Ça a été bien décrit dans cette étude où les chercheurs ont regardé et ont montré que dans différents noyaux, les microglies avaient des densités un peu différentes, des morphologies un peu différentes et des profils transcriptomiques un petit peu différents. Et quand ils bloquent la voie CSF1R, comme je l'ai mentionné précédemment, les microglies disparaissent, meurent, et ensuite, elles peuvent recoloniser le cerveau. Et quand elles recolonisent ce cerveau, on voit qu'elles adoptent le même profil de densité, de morphologie et de transcriptomique. Ce qui suggère vraiment que tout cela est induit par l'environnement local. Cette hétérogénéité ou ces signaux locaux, on va les retrouver dans l'espace et dans le temps. Il a été montré que les microglies ne sont pas exactement les mêmes dans différentes régions du cerveau, dans le striatum, dans le cortex, le cerveau léolipocampe, chez la souris, chez l'homme, que ça va aussi changer en fonction de l'âge. Différentes études ont aussi montré que les microglies peuvent être légèrement différentes entre les individus d'identité sexuelle femelle ou mâle. Encore une fois, ça, c'est chez la souris. On va retrouver des propriétés différentes, des signatures transcriptomiques différentes, des capacités à phagocyté un peu différentes et même des capacités qui peuvent être stables en les transférant d'un animal à l'autre, en prenant des microglies issues d'individus femelles et en les greffant dans des souris d'identité sexuelle mâle. Donc, des signaux un petit peu différents qui vont induire une hétérogénéité. Alors, des signaux locaux, mais aussi des signaux systémiques, l'identité sexuelle, par exemple, qui va agir ou qui peut agir via des hormones. Alors, est-ce que d'autres signaux peuvent agir ou modifier les microglies ? On a maintenant une liste absolument phénoménale de signaux capables de modifier légèrement les propriétés microgliales, la nutrition, l'âge, encore une fois, je l'ai dit, le stress, etc. Un des facteurs qui a été bien identifié et bien caractérisé, c'est le microbiote. On peut voir que dans des souris qui n'ont pas de microbiote, on a des grosses perturbations. La morphologie et des propriétés microgliales peuvent être récupérées quand on recolonise la flore intestinale de ces animaux. Donc on peut avoir un effet vraiment de toute une multitude de composés. Au niveau du microbiote, les signaux qui ont été identifiés comme pouvant avoir un effet sur les microglies dans le cerveau, sont doubles. Le premier, ce sont les acides gras à chaîne courte, qui sont issus de la transformation par l'ensemble des micro-organismes présents dans la flore intestinale en ces différents petits composés. Et après, il y a plusieurs étapes avant d'arriver au cerveau. Et par ailleurs, des ligands de ce récepteur, que vous ne voyez pas très bien, qui est le récepteur à l'arrêt de l'hydrocarbone, qui est un facteur de transcription qui peut agir sur différentes cibles et qui a des ligands qui peuvent être extrêmement variés, mais qui inclut notamment des dérivés de la voie du tryptophan, comme la kynuréine. Donc différents métabolites qui vont être capables, directement ou indirectement, d'agir sur les microglies dans le cerveau.
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Dans l'ensemble, on va avoir une hétérogénéité microgliale qui va être particulièrement présente dans le cerveau adulte et aussi vieillissant et qui va dépendre de modulations de l'environnement local, mais qui va aussi être sous l'influence de signaux systémiques qui viennent du corps, qui peuvent inclure un très grand nombre de signaux, qui eux-mêmes vont être sous l'influence de l'environnement dans lequel est ce corps, les microbiotes, les pathogènes et tout un tas de signaux environnementaux. Je parlais de la transformation des microglies. Là, on a une hétérogénéité, une hétérogénéité locale, une hétérogénéité temporelle. Qu'en est-il de la transformation pathologique qui a vraiment, dès le départ, été identifiée comme caractéristique des microglies. Comment est-ce que l'hétérogénéité qu'on voit en conditions physiologiques est reliée à la transformation des microglies dans un contexte pathologique comme un contexte de neurodégénération ? Il y a beaucoup d'études qui ont regardé cela. Il y a énormément d'expériences qui ont regardé, finalement, la diversité, l'hétérogénéité, l'état, l'identité des microglies en conditions dégénératives et c'est quelque chose sur lequel on reviendra dans les cours de la fin où on regardera plus particulièrement le rôle des microglies dans ce contexte. Néanmoins, ce qui a bien été montré, c'est qu'en fait, on a plusieurs états microgliaux qui ont été associés à cette transformation pathologique neurodégénérative, notamment des microglies qui sont présentes dans le contexte de neurodégénération et qui sont induites par des voies particulières, notamment en lien avec ce récepteur TREM2, et qui sont caractérisées par l'expression de tout un tas de facteurs, aussi bien au niveau transcriptionnel qu'au niveau de leur interaction avec les cellules voisines. De la même manière, ces cellules, ici appelées DAM, Diseases Associated Microglia, ont été caractérisées, là encore, comme exprimant ce récepteur TREM2 et exprimant tout un tas de facteurs différents qui sont associés par exemple à la phagocytose et à l'élimination des plaques dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. Donc une signature caractéristique de microglia associée à la neurodégénération qui est maintenant relativement bien définie et souvent associée à cette terminologie d'âme. Les différentes étapes et les signaux qui sont importants pour cette transformation en d'âme sont aussi bien connus. On a un premier stade et un deuxième stade et certains dépendent de ce récepteur que j'ai mentionné, TREM2, et on va avoir un changement d'expression des facteurs et des propriétés associées à ces différentes microglies. Alors, des transformations pathologiques radicales et plusieurs types de transformations ont été décrites, notamment, je voudrais mentionner ici une transformation observant microscopie électronique qui s'appelle Dark Microglia où en fait vraiment les chercheurs ont pu voir des modifications de capacités de production d'activation, de production de composés ROS, Reactive Oxygen Species, d'espèces réactives oxydatives. On a un panel de microglies neurodégénératives, aussi bien sur un plan transcriptomique que morphologique. Cette hétérogénéité, on la retrouve dans les microglies, mais on la retrouve finalement dans ces CAMS, qui sont l'équivalent des BAMS, qui sont les autres macrophages du cerveau. Ce qu'on retrouve vraiment, c'est que cette hétérogénéité est extrêmement amplifiée, très marquée, très bien définie, avec des états cellulaires présents dans des contextes pathologiques. On peut se demander si ces contextes pathologiques ont une quelconque ressemblance avec d'autres étapes de la vie des microglies. Dans le vieillissement, on va retrouver, par exemple, dans le vieillissement normal, cette hétérogénéité en partie. Mais il y a un autre moment, et ça, c'est un peu plus surprenant, où il y a une énorme hétérogénéité, et c'est cette phase de développement embryonnaire et postnatale. Et ça a été bien décrit par plusieurs travaux, notamment les travaux de Lietal par laboratoire de Ben Barres dans Neurones et celui de Beth Stevens dans ce papier d'immunity. Deux études de transcriptomique cellule unique qui ont vraiment permis de montrer qu'il existe une phase précoce dans l'embryon et au début de la vie post-natale où il y a une grande hétérogénéité microgliale, puis une convergence où les cellules vont beaucoup plus se ressembler et ensuite évoluer avec parfois une petite divergence en vieillissement et qu'on retrouve une hétérogénéité et parfois certains types cellulaires ou certains profils d'états microgliaux peuvent être très similaires entre le contexte pathologique et le contexte développemental. On retrouve également ici. En particulier, une population a été identifiée comme étant importante pendant le début de la vie postnatale, présente ici au niveau des tracts axonaux, notamment du corps caleux, ou dans cette région ici, le cervelet. Donc une population localisée dans ces deux endroits et qui a été identifiée comme étant extrêmement phagocytaire, exprimant des marqueurs très particuliers ici dans cette région, aussi bien présentes dans les deux études. Cette population particulière est aussi appelée ATM pour Axon Tract Microglia, donc des microglies associées aux tracts axonaux, ou PAM, Proliferative Associated Microglia, pour des microglies associées à des zones prolifératives. On retrouve une localisation particulière, un état microglial particulier. Par rapport à tout ce qu'on sait, on peut se demander ce qui cause cette spécification. On ne sait pas encore pour l'instant. On commence à regarder le rôle particulier de ces microglies. Une question importante, c'est d'où elles viennent ou pourquoi elles sont induites comme cela. Il y a une étude intéressante qui a montré que, très probablement, ces cellules ATM ou PAM sont plus particulièrement induites par le facteur CSF1. Je vous rappelle que CSF1R a deux ligands, CSF1, MCSF ou IL34. On va retrouver de manière prédominante l'expression de CSF1 aussi bien dans la région du corps caleux que dans la région du cervelet et que probablement cette induction de cet état microglial pourrait être liée à la présence différentielle de différents ligands dans différentes régions du cerveau en développement. On se retrouve encore une fois avec un schéma qui reste dans la même idée, qui est qu'on a des cellules qui ont une origine très précoce embryonnaire qui, avec leur origine dans le contexte d'un environnement changeant, dans un contexte de signaux systémiques qui eux aussi changent, et dans un contexte du corps, microbiote, pathogène, environnement qui influent sur tout ça. On va avoir une diversité de microglies transitoires pendant le développement, ce qui rappelle les travaux de Metchnikoff au début du siècle qui vraiment disaient que le développement et les tissus en développement pouvaient correspondre à un contexte inflammatoire, développemental et physiologique. Puis, une stabilisation chez l'adulte avec quand même une petite hétérogénéité en fonction de certains signaux, l'identité sexuelle, la localisation, le vieillissement, qui va accentuer cette hétérogénéité. Et puis, une hétérogénéité aussi caractéristique de la pathologie où on va retrouver des similitudes avec ce qui se passe en développement. Alors là, je vous ai parlé de signaux, de signaux continus.
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Et en fait, c'est une vraie question et des études commencent vraiment à se plonger dans cet aspect-là, qui est d'essayer de comprendre le rôle des régulations épigénétiques à l'échelle de la population sur l'évolution de ces cellules ou de leur hétérogénéité. Il y a deux études notamment qui montrent que, d'une part, deux types de régulations épigénétiques vont être importantes aussi bien pour le développement que pour la neurodégénération que pour l'acquisition de certaines propriétés microgliales. Donc des signaux qui vont être immédiatement influencés par l'état microglial, mais aussi des signaux qui vont, via des régulations épigénétiques, tout au long de la vie, influencer le devenir de la population dans différentes régions. Toutes ces différentes influences vont permettre de définir différents états microgliaux. Je vous ai parlé des dames, de ces cellules associées à la neurodégénération. Il y a aussi des microglies qui ont des gouttes lipidiques présentes à haute dose à l'intérieur et puis il y en a d'autres, les PAM, les ATM, qui présentent des similarités avec les d'âmes. Et donc différents états qui vont vraiment refléter une combinaison de l'origine des cellules, l'influence environnementale à un moment donné, mais aussi tout le vécu historique des cellules via l'intégration de signaux épigénétiques. Voilà. Donc un schéma qui vraiment continue à être élaboré, mais une vraie question, c'est d'où vient cette hétérogénéité et comment est-ce qu'à long terme, l'environnement influence ces cellules. Je vais finir rapidement pour vous parler des autres cellules. Je vous ai parlé vraiment des microglies, je vous ai parlé aussi des macrophages associés au cerveau, les BARM. Une question qui reste, c'est un petit peu, déjà, comment est-ce que le cadre conceptuel que je vous ai décrit s'intègre, se relie aux pathologies ? Et d'autre part, est-ce qu'il y a d'autres cellules ? Et qu'est-ce qu'elles font ? Alors, on repart de ce cadre-là. En fait, le fait que les microglies rentrent tôt, soient influencées par l'environnement tout au long de la vie et puissent être modifiées par des perturbations épigénétiques, va avoir une importance pour la pathologie. Ça veut dire que quelque chose qui arrive à ces cellules à l'échelle de la population à un moment donné peut avoir un effet, un impact sur l'état, leur identité, leurs propriétés, même dans le cerveau en vieillissement. Par exemple, comme c'est une population, une illustration de ce fait va être que si une mutation somatique apparaît dans ces cellules tôt, on va pouvoir avoir à long terme un problème dans ces cellules. C'est par exemple le cas de ces mutations somatiques dans les EMP qui ont été présentées dans ces tissus, où on a une mutation du gène BRAF, où on a une neurodégénération localisée. Les chercheurs ont pu montrer que simplement une mutation somatique dans la population de ces EMP précoces pouvait aboutir chez l'adulte à créer une neurodégénération même focale. Le fait que ces populations rendent tôt et que ce soit une seule population qui se reproduit à l'échelle clonale peut avoir un impact sur des processus qui se réalisent bien plus tard et parfois à la fin de la vie. De la même manière, tous les événements qui ne sont pas des mutations mais qui sont des perturbations externes vont pouvoir avoir un effet. Par exemple, la réponse des microglies à différentes perturbations ou inflammations va être modifiée par le vécu de ces cellules à des événements inflammatoires et vont modifier la manière dont elles répondent dans un contexte de neuroinflammation ou de neurodégénération chez la souris. On sait aussi qu'une inflammation prénatale pendant la gestation va modifier de manière à long terme, par exemple, la motilité des microglies dans le cerveau. Donc, des modifications précoces d'origine génétique ou environnementale qui peuvent avoir des effets à long terme. De nombreuses études, et notamment cette étude du laboratoire de Burhard-Becher, qui a été publiée en 2008 dans Immunity, a vraiment regardé les autres cellules, les autres populations de cellules immunitaires du cerveau. Comme j'ai présenté dans les cours précédents, dans le cerveau, les microglies, aujourd'hui j'ai parlé aussi des borders associés à des macrophages, et puis l'idée que le cerveau est protégé, isolé par cette barrière hémato-encéphalique et donc il n'y a pas de cellules circulantes. Mais si on prend l'ensemble du cerveau et qu'on l'analyse ici dans ces cytometry time of flight, on va retrouver d'autres types cellulaires qui sont associés à des structures adjacentes du cerveau, qui sont notamment les méninges, où on va retrouver tout un tas de cellules immunitaires, des lymphocytes, des gravinocytes, des cellules dendritiques, etc. Que font ces cellules ? Est-ce qu'elles ont un rôle ? Et d'où elles viennent ? La première chose, finalement, c'est le système lymphatique. Pendant longtemps, on a cru qu'il n'y avait pas de système lymphatique. De très nombreux travaux, notamment du laboratoire de Jonathan Kipnis, ont permis de montrer qu'il existait un système lymphatique autour du cerveau, situé par exemple en interaction avec les sinus veineux au-dessus du cerveau. Ici, des systèmes lymphatiques qui vont permettre de drainer des cellules immunitaires, mais aussi des composés, et de les amener jusqu'aux ganglions lymphoïdes où les cellulités vont pouvoir être actives. Une présence de circuits lymphatiques dans les méninges qui jusqu'à présent, jusqu'à très récemment, n'étaient absolument pas soupçonnés. Ça, ça veut dire aussi qu'il y a des circuits lymphatiques qui possibilient d'avoir des cellules circulantes qui vont être drainées jusqu'à ces ganglions qui sont présents notamment ici, à la base du cerveau. Dans les méninges, ici, on a les sinus veineux et les circuits méningés, les vaisseaux lymphatiques qui sont vraiment situés à proximité. Quelles sont les cellules immunitaires présentes autour de cette région ? On a toute une panoplie de cellules. Ces cellules dendritiques vont permettre de présenter des antigènes à des lymphocytes. Ici, des lymphocytes qui sont présents dans cet espace, soit de la durmère, soit en lien ici avec la partie plus centrale, qui est ici l'arachnoïde et la lapimère, et qui sont aussi présents dans ce sinus veineux. Et puis des cellules qui sont tout autour, des macrophages, des méninges, etc. Donc toute une panoplie de cellules présentes dans les méninges, notamment dans la dure-mère, en association avec les vaisseaux lymphatiques et avec le sinus veineux. Et il existe dans cette région toute une caractéristique, toute une population, toute une faune de lymphocytes dont on a montré qu'elles sont capables de produire des signaux, l'interleukine 4, l'interféron gamma, l'interleukine 17, l'acétylcholine, qui vont agir sur les cellules du système nerveux ou sur les cellules immunitaires présentes dans le parenchyme, comme les microglies. Par exemple, les lymphocytes T méningo, qui sont des lymphocytes un peu particuliers, gamma delta, ont été montrés comme participants à la régulation de l'anxiété en produisant une interleukine qui directement va pouvoir agir sur les neurones.
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Donc on a dans le cerveau ces fameuses microglyphes, des macrophages autour qui sont très importants pour l'homéostasie, le développement des circuits. Mais tout ça va pouvoir être modifié par ces cellules qui sont présentes juste au-dessus, juste autour au niveau des méninges. Et effectivement, ces sinus veineux, où il y a vraiment une accumulation ici de cellules immunitaires, sont vraiment considérées comme étant une interface très particulière entre les cellules circulantes, les signaux qui peuvent sortir du cerveau et l'activation de certaines cellules et le drainage lymphatique, et considérées comme étant vraiment une zone d'influence très particulière au niveau de l'immunité méningée. Alors on commence à peine finalement à comprendre, déjà à découvrir que ces cellules sont là, à comprendre ce qu'elles font, à comprendre ce qui les influence et comment ou si elles participent à l'homéostasie du cerveau et leur implication dans des contextes pathologiques. On découvre tout un tas de cellules. Par exemple, on a aussi trouvé des cellules des lymphocytes B présents autour de ces sinus veineux qui produisent une forme d'anticorps qui sont les IGA, qui sont un peu particulières, et des études assez incroyables. Ici, c'est une vue du dessus. Elles sont présentes dans ces sinus veineux. Ce sont les deux hémisphères cérébraux. On montrait que ces cellules sont absentes dans des souris sans germes, donc qui n'ont pas de microbiote, et sont effectivement induites quand on recolonise la fleur intestinale avec du microbiote humain. Prob probablement ces cellules qui sont présentes au niveau des sinus veineux, à cette interface entre méninges et parenchyme et qui sont des lymphocytes B, seraient reliées de manière clonale à des cellules présentes dans l'intestin. On a vraiment dans les méninges des cellules qui peuvent venir d'un petit peu partout, qui peuvent rapporter des informations de différents endroits du corps, qui peuvent se localiser dans cette région particulière qui a l'air d'être une interface neuro-immunitaire particulière et agir, interagir, soit directement avec le cerveau, soit avec les cellules immunitaires qui sont présentes dans le parenchyme. Cette interaction, on commence à l'aborder dans un contexte physiologique. Dans un contexte pathologique, c'est vraiment compliqué. On a beaucoup de cellules qui sont présentes, qui sont amplifiées, qui changent d'état, aussi bien les microglies que les BAM, que toutes les lymphocytes et les différentes cellules. Et dans le contexte de la neuroinflammation, on a vraiment une amplification de lymphocytes qui rentrent notamment dans le cerveau et qui vont permettre d'être importants pour réparer, comme je disais, les tissus. Cette phase de recrutement, je ne vais pas m'alanguir dessus, je vais juste en dire deux mots. On a normalement une lésion ou des débris cellulaires, activation des macrophages, une réponse inflammatoire locale et ça va permettre le recrutement de cellules circulantes, notamment de monocytes, j'en ai parlé, qui vont pouvoir nettoyer, mais aussi de lymphocytes, de lymphocytes T, etc., qui vont participer à la bonne résolution de l'inflammation et à la gestion de la restauration de l'état homéostatique du tissu. On sait que laénération, finalement, est liée au fait que cette phase de récupération se passe mal. Donc, des cellules qui sont capables de rentrer en conditions vraiment pathologiques. Alors, j'ai parlé un petit peu du cas particulier du développement, où on a une hétérogénéité des microglies, mais j'ai dit aussi que c'était quelque chose qu'on retrouvait dans le vieillissement. Et quelque chose qui est en train d'émerger vraiment, c'est que le tissu neural, le cerveau en vieillissement, a des propriétés un petit peu différentes, d'inflammation, de perméabilité de la barrière hémato-encéphalée. Et une caractéristique du cerveau en vieillissement, c'est qu'on va retrouver une infiltration de cellules qu'on ne trouve pas normalement dans le cerveau, comme par exemple des lymphocytes T. Ici, on va retrouver des lymphocytes T dans cette étude, des lymphocytes T qui vont infiltrer des niches neurogéniques qui sont présentes encore dans le cerveau adulte et qui vont modifier la capacité du cerveau à produire des neurones dans le cerveau en vieillissement. Ces cellules T sont présentes dans le cerveau âgé et ne sont pas présentes dans le cerveau jeune. On a des modifications des états de certaines cellules, mais on a aussi une infiltration dans du vieillissement normal de certaines cellules qui ne sont pas présentes d'habitude. C'est le cas aussi pour d'autres cellules comme les natural killers, où on va trouver dans le cerveau en vieillissement vraiment une entrée particulière dans le cerveau et en particulier dans l'hippocampe. Une partie de l'hippocampe est le gyrus denté. L'hippocampe est une niche neurogénique où les neurones sont générés et qui est importante pour la mémoire. On retrouve une infiltration de ces cellules qui n'est pas présente dans le cerveau jeune. Dans l'ensemble, on se retrouve avec un schéma qui est finalement où on rajoute des couches et des couches, mais qui commence vraiment à faire, on va dire, à avoir un vrai sens, où on a ces cellules qui sont présentes dès le début du développement du cerveau, qui se construisent, qui se développent, qui maturent en symbiose avec le tissu neural. On trouve vraiment une espèce d'interaction très forte entre ces cellules qui vont, en réponse à l'environnement local, des signaux produits, TGF-bêta, des ligands du récepteur ACSF1, mais aussi d'autres facteurs qui restent à déterminer, qui vont adopter une identité microgliale et survivre, et également être transitoirement hétérogènes, avant d'acquérir une identité homéostatique stable. On va avoir des changements potentiels de l'environnement qui vont pouvoir influer sur les modifications épigénétiques de ces cellules et influencer leur comportement, leur identité à plus long terme. Ces signaux locaux peuvent être modifiés par des signaux systémiques du corps qui vont eux-mêmes être modifiés par tout ce qui est en contact avec le corps, le microbiote, l'environnement, les pathogènes, qui vont contribuer tout au long de la vie, pendant le développement et pendant la vie adulte, mais aussi pendant le développement et la pathologie, à modifier, influer sur ces cellules présentes dans le cerveau, ces cellules immunitaires du cerveau qui sont en contact avec les neurones. Et puis, au-delà des cellules présentes dans le cerveau, on a maintenant toute une collection de cellules immunitaires qui sont au départ circulantes mais qui sont vraiment associées aux méninges et présentes à certains endroits des méninges qui vont avoir la capacité de produire des signaux qui peuvent influer sur les neurones et ou sur les cellules immunitaires présentes dans le tissu. Cette immunité méningée va être bien sûr modulée par des signaux systémiques et environnementaux. On peut imaginer aussi l'âge, puisque l'on voit en contexte pathologique et en contexte de vieillissement une infiltration très spécifique de ces cellules qui ne sont normalement pas présentes dans le cerveau, comme différentes populations de lymphocytes T ou de lymphocytes B dans certains cas. Voilà. Tout cela nous permet d'avoir une vision un petit peu globale de l'origine, la maturation de ces cellules. Et bien sûr, la vraie question, c'est que font ces cellules en conditions physiologiques ?
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Et on abordera toutes les fonctions des cellules, notamment microgliales et macrophagiques, dans la construction des circuits, l'homéostasie, le vieillissement et ensuite, pour les deux derniers cours, dans le contexte des maladies neurodégénératives.
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Bonjour, bienvenue sur le podcast de Guideline.care. Cette semaine, nous accueillons Dr. Trechot, ophtalmologue à Nancy, et nous allons essayer de vous résumer l'essentiel à savoir en médecine générale concernant l'œil rouge. Bonjour Fanny. Bonsoir Nicolas. Alors avant de commencer Fanny, je pense que nos auditeurs aimeraient te connaître un peu plus. Peux-tu te présenter en deux mots s'il te plaît ? Oui, ce n'est pas ma première session sur Guidelines, donc il y en a peut-être qui me connaissent déjà. Je suis au Stalmo à Nancy, où j'ai fait toutes mes études à Nancy. Et je travaille dans un cabinet sur le site de Maxéville et j'opère à la clinique de Majorelle. Voilà. Ok, super. Effectivement, ce n'était pas ta première apparition sur Guy-Lac. Ce podcast va donc consister en un petit cas clinique que l'on va parcourir ensemble, si tu le veux bien. Je te poserai les questions de ce cas et tu pourras donc y répondre et commenter les réponses d'un point de vue pratique et d'un point de vue théorique. C'est parti ! Donc il s'agit de monsieur Quentin C, âgé de 18 ans, qui vient voir son médecin généraliste en consultation car il a un œil rouge et qui lui fait mal depuis environ deux jours. Alors vous êtes le médecin traitant, il n'a pas d'antécédent particulier, hormis une dermatite atopique du nourrisson, et une acté de stade 2, quand il avait 13-14 ans. Il pèse 79 kg pour 1m87, il n'a pas de traitement particulier, et il est actuellement en stage en alternance mécanique auto, les sportifs pratiquent la natation en club au niveau départemental. Donc, voici son œil droit, donc les gens qui pourront accéder au podcast vidéo verront l'œil, la photo de l'œil droit. Et réponse A. Parmi les propositions suivantes, lesquelles sont vraies ? Réponse A. Le patient présente un chalazion. Réponse B. Le patient présente un orgelet. Réponse C. L'orgelet est plus fréquent que le chalazion. Réponse D. Aucune réponse est exacte. C'est un chalazion. Et le chalazion est beaucoup plus fréquent que l'orgelé. En règle générale, si on hésite entre les deux, la plupart du temps, c'est un chalazion. On voit bien vraiment que la tuméfaction est dans la paupière. Et en fait, c'est une des glandes de mébomus qui s'est bouchée puis qui s'est inflammée. Donc, c'est vraiment une action inflammatoire sur une glande bouchée, alors que l'orgelée, ça va être un cil incarné. Donc, on n'en voit pas souvent des orgelées. Là, vraiment, c'est typiquement un chalazio en phase inflammatoire. Donc, moi, qu'est-ce que je propose aux patients à ce moment-là ? En règle générale, une pommade antibio-cortisonnée. Donc, bien préciser qu'il faut la mettre dans l'œil, parce que le problème se fait au niveau de la conjonctive tarsale. Et puis, vous proposez également à votre patient de chauffer sa paupière et puis de la masser pour drainer le chalazion. Il faut le prévenir que c'est long. Et puis, il faut aussi, vous, penser à deux, trois petites astuces. Posez quand même toujours la question, avant de prescrire la pommade, de savoir si le patient a eu des antécédents d'herpès. Dans ces conditions-là, il ne faut pas donner de corticoïdes, il faut juste travailler sur la chauvage et massage. Ça peut suffire. Et puis, poser aussi la question d'un glaucome. Dans ces conditions-là, on va plutôt mettre demi-dose au niveau du traitement. Donc, globalement, le Sterdex, vous mettez matin et soir pendant 10 jours. Chez les glaucomateux, vous mettez juste le soir. Comme ça, vous faites une imprégnation cortisonnée un petit peu moins importante. Ce qu'il faut savoir, c'est qu'un chalazion, si on chauffe bien et qu'on masse bien, on peut se débrouiller sans pommade. Et puis aussi, une autre chose, c'est que c'est pas grave le chalazion, c'est impressionnant, c'est douloureux, mais c'est pas grave. Donc il faut que le patient prenne la chose avec philosophie, ça va prendre du temps à partir, et c'est vraiment si ça perdure dans le temps, s'il reste vraiment une grosse coque non inflammatoire, qu'on ira l'inciser, mais la plupart du temps, on se débrouille sans incision. L'autre chose dans ce cas, c'est que c'est un patient qui a eu des antécédents d'acné. La question, c'est est-ce que c'était une rosacée ? Est-ce qu'on a un terrain de blépharite ? Dans ces conditions-là, ça vaut peut-être quand même le coup d'avoir un examen ophtalmo un petit peu plus poussé pour mettre en place les traitements nécessaires sur la blépharite. Justement, les traitements, c'est l'objet de la deuxième question. La deuxième question est quel est votre traitement ? Avec donc plusieurs possibilités de réponses. Fanny, la réponse A, masser les paupières avec une compresse chaude 15 minutes 3 fois par jour jusqu'à disparition du chalazion ? Réponse B, dexamétasone plus oxytétracycline, pommade ophtalmique 2 fois par jour 7 jours. Réponse C, pommade antibiotique uniquement de type rifamicine 2 fois par jour pendant 10 jours. Réponse D, traitement de la cause si nécessaire. Alors, quelles sont tes observations et tes réponses concernant ce quiz ? Tu l'as déjà un petit peu évoqué. Donc oui, masser les paupières, masser les paupières vraiment dans le sens du drainage de la glande. Donc là, on est sur une paupière supérieure, donc on masse vraiment du haut vers le bas pour drainer dans le sens de la glande. Alors, compresse chaude 15 minutes, 3 fois par jour, c'est beaucoup quand même. Déjà, s'ils font 5 minutes matin et soir avant l'installation de Sterdex, c'est vraiment bien. Le Sterdex, oui, c'est ce qu'on a dit. 2 fois par jour pendant 7 jours, traitement aminoré chez les patients glaucomateux. Et puis, traitement de la cause, bien entendu, parce que ça peut être une blépharite sous-jacente, vraisemblablement, c'est ce qui se passe chez ce patient, mais on a aussi des patients hypermétropes qui s'ignorent, qui vont passer beaucoup de temps sur ordinateur, et le chalazion est parfois le signe qu'il va y avoir besoin d'une correction optique. Donc voilà, tout est à observer. Bien entendu, de façon très rare, et ça on l'avait vu dans la dernière conférence qu'on avait faite ensemble, parfois on se, on se trompe de diagnostic. Et avec un chalasion qui s'empire, qui n'évolue pas sur le traitement, toujours craindre une tumeur palpébrale et envoyer vers l'ophtalmo pour la biopsie. Alors ça, ce n'est pas pour faire peur à tout le monde. C'est quand même très rare. Le chalasion, c'est une tumefaction de la paupière.
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